第十七章血液的生物化學(xué)

1、第 十 六 章,,血液生物化學(xué),Blood Biochemistry,血液(blood)組成 血漿(plasma)或血清(serum) 紅細胞、白細胞、血小板血清中固體成分無機物：以電解質(zhì)為主,水鹽代謝,鈣磷代謝與酸堿平衡有機物：蛋白質(zhì)；非蛋白質(zhì)類含氮化合物(NPN)、尿素氮(UN)、肌酐、糖類和脂類等；組成乳酸循環(huán)、丙氨酸循環(huán)、酮體循環(huán)等成分 代謝專題：非蛋白總氮 (NPN) （血氨氮N＋尿素氮BUN ＋其他氮N）、血脂、

2、血糖（來源與去路）,血 液 概 況,第二節(jié) 血液鈣磷代謝,第一節(jié) 血漿蛋白生化,第三節(jié) 血脂轉(zhuǎn)運代謝,第四節(jié) 血細胞代謝,第一節(jié) 血漿蛋白生物化學(xué),,Plasma Protein Biochemistry,一、血漿蛋白分類,血漿蛋白總濃度：70～75g/L,,血漿蛋白是指血漿含有的蛋白質(zhì)，是血漿中的主要的固體成分。,血漿蛋白種類很多，含量也極不相同，有多種分類方法，現(xiàn)介紹按電泳或按功能的分類方法。,1. 依據(jù)電泳(elect

3、rophoresis)結(jié)果分類,?2球 蛋 白,清蛋白 (albumin),?1球蛋白(globulin),?球蛋白,?球蛋白,,,,清蛋白 ?1 ?2 ? ?,B,血 清 蛋 白 電 泳 圖 譜（A）與 掃 描 圖 譜（B）,人類血漿蛋白質(zhì)的分類,2. 依據(jù)生理功能分類,1. 絕大多數(shù)血漿蛋白在肝合成，尤其是清蛋白。 2. 血漿蛋白合成場所一般位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)合的多核蛋白體上

4、。 3. 除清蛋白外，幾乎所有的血漿蛋白均為糖蛋白。 4. 許多血漿蛋白呈多態(tài)性(polymorphism)，同一位點不同基因。 5. 在循環(huán)過程中，每種血漿蛋白均有自己特有的半衰期。 6. 在急性炎癥或某種類型組織損傷等情況下，某些血漿蛋白水平會增高，它們被稱為急性時相蛋白質(zhì)(acute phase protein，APP)。,二、血漿蛋白性質(zhì),（一）血漿脂蛋白分類、組成及結(jié)構(gòu),1. 分 類,電泳法,超速離心法

5、 CM、VLDL、LDL、HDL,三、血漿脂蛋白及其載脂蛋白,乳糜微粒 (chylomicron, CM)極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL)高密度脂蛋白 (high density lipoprotein, H

6、DL),超速離心法分類,2.血漿脂蛋白化學(xué)組成,3. 血漿脂蛋白物理構(gòu)造,疏水性較強的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。,具極性及非極性基團的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團朝外。,（二）載脂蛋白分類與功能,1.定義 載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。,2.種類（18種）apo A: AⅠ、AⅡ、AⅣ apo B: B100、

7、B48 apo C: CⅠ、CⅡ、CⅢ apo D apo E,③ 載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性：,AⅠ激活LCAT (卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶)CⅡ激活LPL (脂蛋白脂肪酶)AⅣ輔助激活LPLCⅢ抑制LPLAⅡ激活HL (肝脂肪酶),② 載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識別：,AⅠ識別HDL受體B100，E 識別LDL受體,① 結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu),3.功 能,凝血蛋白與纖溶酶原的凝血與抗凝平衡,凝血因

8、子與抗凝血成分,（一）凝血因子,（二）抗凝血成分,,兩條凝血途徑,（一）內(nèi)源性途徑（二）外源性途徑,內(nèi)（外）源性凝（止）血系統(tǒng)級聯(lián)酶促過程,圖15-3 纖維蛋白的生成及聚合（第六版 356頁圖16-3）,,纖維蛋白形成凝（止）血網(wǎng)狀塊過程,血清(serum) ---血液凝固后析出的淡黃色透明液體，沒有血漿纖維蛋白部分；或血漿(plasma) ---血液抗凝固后含血漿纖維蛋白混合液體總稱,纖溶酶原與抗凝蛋白因子（溶栓因子）,五、

9、其他血漿蛋白質(zhì),血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的60% 肝臟合成，12g/天 維持血漿膠體滲透壓的主要蛋白質(zhì)（75%-80%） 參與多種物質(zhì)在血液的運輸 FFA，Ca 2+ ，Cu 2+ ，膽紅素 磺胺、青霉素、阿司匹林,清蛋白 Albumin,,免疫球蛋白和補體系統(tǒng),Immunoglobulin and complement system,免疫球蛋白：抗體 抗原

10、刺激后由漿細胞產(chǎn)生的一類 具有特異性免疫作用的球狀蛋白質(zhì) IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 補體系統(tǒng)： 以酶原形式存在的一類蛋白酶，被抗原抗體 復(fù)合物激活后，具有非特異性免疫功能,金屬結(jié)合蛋白 metal binding proteins,運鐵蛋白 transferrin,分子量7.6萬，含糖量6% 每分子鐵蛋白可結(jié)合兩個Fe 3+ 功能：結(jié)合、運輸Fe 3+ ，防止鐵經(jīng)腎丟失,

11、銅藍蛋白 copper-protein,分子量15萬，含銅0.34% 每分子銅藍蛋白具有8個銅離子結(jié)合位點 功能：亞鐵氧化酶作用，能將Fe 2+氧化為Fe 3+,酶與抗酶 enzyme and antienzyme,血漿功能性酶,在血漿中發(fā)揮重要的催化作用凝血酶系，纖溶酶、銅藍蛋白、脂蛋白脂肪酶 大多在肝臟合成，肝功能下降時，酶活性降低,血漿非功能性酶,正常血漿中含量很低，在血漿中無生理作用 來源于外分泌腺或其他組織細胞

12、 活性升高與機體病理情況有關(guān),抗酶,蛋白酶抑制物，保護組織蛋白質(zhì)免受蛋白酶的水解，對機體起保護作用,急性肝炎：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT，ALT）↑↑急性心梗：谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT，AST）↑↑,一，體內(nèi)鈣和磷含量、分布與存在狀態(tài) 1，成人： Ca2+: 1000 g P: 600 g 骨 98

13、 % 85 % 骨胳肌 0.3 % 6 % 其它組織 0.7 % 8 % 體液 1 % 1％ 2，細胞內(nèi)：

14、 Ca2+ ：少，相當(dāng)于細胞外的1‰ ~ 1%P: 多，磷酸酯，核酸等,第二節(jié) 血液鈣磷代謝,3，存在狀態(tài)： 鈣： 骨鈣鹽沉積 羥磷灰石結(jié)晶 3Ca3(PO4)2·Ca(OH)2, 無定形沉淀 CaHPO4 ·2H2O, Ca(PO4)2 ·3H2O

15、 體液鈣平衡 不擴散鈣：與蛋白質(zhì)結(jié)合， 可擴散鈣：游離Ca 2+： 鈣化合物：乳酸，檸檬酸，HCO3- pH 6.8：54.

16、3 %游離Ca 2+ pH 7.8：37.5 %游離Ca 2+ 手足搐搦,磷： 骨鹽 細胞內(nèi)：HPO42－, H2PO4-, 有機磷酸酯4. 血鈣磷濃度： 血鈣：9 ~ 11 mg/dL

17、 Ca 2+ : 4.4 mg/dL 蛋白結(jié)合鈣： 4 mg/dL CaHCO3: 1.2 mg/dL 血磷：3.5 ~ 4 mg/dL ? [Ca] × [P] = 35 ~ 40 (mg/dL),二，生理作用 1，骨的鈣化（骨

18、鹽沉積） bone mineralizaton 成骨細胞：膠原及粘多糖， 堿性磷酸酶 2，細胞內(nèi)第二信使 3，其它生理作用 4，磷的生理作用 ①構(gòu)成骨，牙，高能磷酸化合物 ②調(diào)節(jié)酶活性 ③磷酸鹽緩沖體系,三，吸收與排泄 （一）吸收 1， Ca2+解離狀態(tài) 酸度， Ca/P比值 1

19、: 1 ~ 2 2, VD促進十二指腸，小腸吸收鈣 誘導(dǎo)鈣結(jié)合蛋白 特殊的維生素： ①自身合成 ②激素樣作用：小腸， 骨,活性形式：1, 25-(OH)2-D3 A.作用有潛伏期：10 ~ 12 小時 B.體

20、外VD無作用 C.放線菌素D抑制VD作用 D.嚴(yán)重腎病有骨骼改變 肝： 25羥化 腎：1α 羥化 血鈣? ? 1α羥化 酶? 3，與腸道狀態(tài)有關(guān)：,磷：以磷酸鹽形

21、式吸收 影響因素與鈣大致相同 需要量： 成人，兒童： 800 mg/天 孕婦： 1500 mg/天 （二）排泄： 鈣： 20%尿， 80%糞 磷： 60%尿， 40%糞,四，血鈣動態(tài)平衡

22、 三大激素調(diào)節(jié)： ①1, 25-(OH)2D3 小劑量：促膠原成熟， 促破骨， 促腸道吸收鈣 大劑量：溶骨 缺乏：兒童：佝僂病 成人：軟骨病,② 甲狀旁腺素 p

23、arathyroid hormone, PTH，84肽 促進腎小管重吸收鈣 ?血鈣? ?尿鈣? 抑制腎小管重吸收磷 ?尿磷? ?血磷? 促進腎1α羥化酶活性 ? 活化VD3 溶骨：活化破骨細胞，抑制成骨細胞 PTH? ? 尿磷? ? 血磷? ? 血鈣?,③降鈣素 calcitonin, CT, 32肽

24、 促腎排鈣 抑制腸道重吸收鈣 血鈣升高 抑制破骨細胞,第三節(jié) 血脂與脂蛋白代謝,1.概念 血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括：甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸。,2.來源 外源性——從食物中攝取 內(nèi)源性——肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放入血,一、血脂概念、來源、組成與含量,4. 血脂含量受膳食、年齡、

25、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動范圍很大。,3. 組成與含量 總 脂 400~700mg/dl (5 mmol/L) 甘油三酯 10~150mg/dl (0.11 ~ 1.69 mmol/L) 總 磷 脂 150~250mg/dl (48.44 ~ 80.73 mmol/L) 總膽固醇 100~250mg/dl (2.59 ~ 6.47 mmol/L) 游離脂酸 5~20mg

26、/dl (0.195 ~ 0.805 mmol/L),二、血脂轉(zhuǎn)運代謝過程,1、乳糜微粒轉(zhuǎn)運外源性脂質(zhì),來 源,脂質(zhì)轉(zhuǎn)運過程,CM的生理功能運輸外源性TG及膽固醇酯。,存在于組織毛細血管內(nèi)皮細胞表面使CM中的TG、磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,2、極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運內(nèi)源性脂質(zhì),來 源,+ apo B100、E CI、CII、CIII,脂質(zhì)轉(zhuǎn)運,VLDL,VLDL殘粒,LDL,LPL,L

27、PL、HL,LPL——脂蛋白脂肪酶 HL—— 肝脂肪酶,,,,,FFA,外周組織,FFA,肝細胞合成的TG 磷脂、膽固醇及其酯,VLDL的合成以肝臟為主，小腸亦可合成少量。,VLDL的生理功能： 運輸內(nèi)源性TG,內(nèi)源性VLDL的代謝,3、低密度脂蛋白促進膽固醇向肝外組織轉(zhuǎn)運,來 源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來,脂質(zhì)轉(zhuǎn)運：,LDL受體代謝途徑,LDL受體廣泛分布于肝動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表

28、面,特異識別、結(jié)合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又稱apo B,E受體。,為性腺合成性激素等組織提供膽固醇的主要途徑：,ACAT——脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶,LDL非受體代謝途徑血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL (ox-LDL)可被清除細胞即單核吞噬細胞系統(tǒng)中的巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞清除。這兩類細胞膜表面具有清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。,

29、* 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細胞清除。,LDL 的 代 謝,LDL生理功能轉(zhuǎn)運肝合成的內(nèi)源性膽固醇,4、高密度脂蛋白： 吸納血漿或肝外細胞組織中膽固醇回肝,主要在肝合成；小腸亦可合成。CM、VLDL代謝時，其表面apo AⅠ、AⅡ、AⅣ、apo C及磷脂、膽固醇等離開亦可形成新生HDL。,分 類（按密度）HDL1 、HDL2、HDL3,來 源,轉(zhuǎn)運過程：,新生HDL,HDL3

30、,,,HDL2,LCAT：卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶 CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白,膽固醇逆向轉(zhuǎn)運回肝(RCT) 分四個階段進行,① 膽固醇自肝外細胞包括動脈平滑肌細胞及巨噬細胞等（ ABCA1 ）的移出。 ② HDL載運血漿中多余的膽固醇經(jīng)（LCAT）酯化以及膽固醇酯的轉(zhuǎn)運。③肝細胞膜存在特異的HDL受體（ SR-B1受體），回收膽固醇④肝細胞經(jīng)生物轉(zhuǎn)化將多余的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸等,ABCA1介導(dǎo)胞內(nèi)膽固醇及磷脂運出細胞膜,ABC

31、A1，即ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白AI (ATP-binding cassetle transporter A1)，又稱為膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬細胞、腦、腎、腸及胎盤等的細胞膜 。,① 使HDL表面卵磷脂2位脂?；D(zhuǎn)移到膽固醇3位羥基生成溶血卵磷脂及膽固醇酯 ② 使膽固醇酯進入HDL內(nèi)核逐漸增多③ 使新生HDL成熟,LCAT的作用（由apo

32、AⅠ激活）,成熟HDL可與肝細胞膜SR-B1受體結(jié)合而被攝取。,膽固醇酯 部分由 HDL 轉(zhuǎn)移到 VLDL 少量由 HDL 轉(zhuǎn)移到肝,膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。,HDL的生理功能主要是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport, RCT)，即將肝外組織細胞內(nèi)的膽固醇，通過血循環(huán)轉(zhuǎn)運到肝，在肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。HDL是apo的儲存庫。,HDL 代 謝 小 節(jié),（三

33、）異常血脂與脂蛋白代謝異常,1. 高脂蛋白血癥——血脂高于參考值上限。,成人 TG > 2.26mmol/l 或 200mg/dl（空腹14~16h） 膽固醇 > 6.21mmol/l 或 240mg/dl 兒童 膽固醇 > 4.14mmol/l 或 160mg/dl,診斷標(biāo)準(zhǔn),分類 ① 按脂蛋白及血脂改變分六型,② 按

34、病因分： 原發(fā)性(病因不明) 繼發(fā)性(繼發(fā)于其他疾病),2. 遺傳性缺陷,已發(fā)現(xiàn)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶如LPL及LCAT，載脂蛋白如apoCⅡ、B、E、AⅠ、CⅢ，脂蛋白受體如LDL受體等的遺傳缺陷，并闡明了某些高脂蛋白血癥及發(fā)病的分子機制。,第 四 節(jié) 血 細 胞 代 謝,Metabolism of Blood Cells,一、紅細胞（RBC）代謝的一般特點,成熟RBC的中心任務(wù)是攜帶氧分子，由血紅蛋白完成，因

35、此血紅蛋白尤其是血紅素的合成具有重要生物學(xué)意義。成熟RBC中沒有線粒體，以防止細胞自身對分子氧的濫用，因此RBC只能以糖酵解代謝產(chǎn)生ATP；RBC能量代謝除酵解途徑外，還有磷酸戊糖途徑和2，3-BPG途徑，磷酸戊糖途徑提供大量的GSH（以提供大量還原態(tài)的GSH環(huán)境）；而2，3-BPG途徑對血紅蛋白氧攜帶有微調(diào)作用。紅細胞特殊的結(jié)構(gòu)與功能是由基因決定的和隨細胞分化過程逐漸演變而來的，如紅細胞膜抗原等成分由基因決定，成熟紅細胞的線粒體

36、丟失是逐漸完成的,紅細胞成熟過程中的代謝變化,注：“+”，“-”分別表示該途徑有或無*晚幼紅細胞為“-”,紅細胞膜抗原結(jié)構(gòu)： ABO血型系統(tǒng)抗原與抗體分布規(guī)律,,二、成熟RBC內(nèi)物質(zhì)代謝與能量代謝,1 . 很多途徑需要能量，只有經(jīng)糖酵解途徑快速產(chǎn)生ATP,3. 磷酸戊糖途徑的主要功能是產(chǎn)生大量NADPH+H+，后者可進一步促進還原態(tài)GSH的形成,2 . 2, 3-二磷酸甘油酸(2, 3-BPG)旁路對血紅

37、蛋白攜帶氧量的調(diào)節(jié),4. 紅細胞內(nèi)不能從頭合成脂肪酸,紅細胞糖酵解途徑快速產(chǎn)生ATP， ATP功能,維持紅細胞膜上鈉泵(Na+-K+-ATPase)的正常運轉(zhuǎn)維持紅細胞膜上鈣泵(Ca2+-ATPase)的正常運轉(zhuǎn)維持紅細胞膜上脂質(zhì)與血漿脂蛋白中的脂質(zhì)進行交換少量ATP用于谷胱甘肽、NAD+ 的生物合成 ATP用于葡萄糖的活化，啟動糖酵解過程,2, 3-BPG是調(diào)節(jié)血紅蛋白(Hb)運氧的重要因素，可增加Hb與氧的親和力。,葡萄糖,

38、,1, 3-BPG,,3-磷酸甘油酸,2, 3-BPG,2, 3-BPG 磷酸酶,二磷酸甘油酸變位酶,3-磷酸甘 油酸激酶,,乳酸,2,3-BPG 可調(diào)節(jié)血紅蛋白對氧分子的親和力,2, 3-BPG旁路代謝途徑,對抗氧化劑，保護細胞膜蛋白、血紅蛋白和酶蛋白的巰基等不被氧化，從而維 持紅細胞的正常功能。,紅細胞磷酸戊糖途徑產(chǎn)生NADPH，NADPH功能,成熟紅細胞不能從頭合成脂肪酸，通過主動參入和被動交換不斷地與血漿進行脂質(zhì)交換，維持

39、其正常的膜脂類組成、結(jié)構(gòu)和功能。,成熟紅細胞不能從頭合成脂肪酸,三、血紅蛋白的合成與調(diào)節(jié),珠蛋白，血紅素(heme),血紅蛋白的組成,血紅素鐵的代謝,1. 血紅蛋白合成中還原鐵供給的保證,IRON METABOLISM,1) 鐵的主要生理功能、含量和分布,功能： 合成血紅蛋白的重要原料 肌紅蛋白、細胞色素酶系、鐵硫蛋白等的組成成分 含量與分布： 血紅蛋白鐵：60% - 70%

40、 肌紅蛋白鐵：< 5% 細胞色素等酶類鐵：1% 儲存形式的鐵：25%,2) 鐵的來源與需求,來源： 食物 紅細胞破壞后釋放出的血紅蛋白鐵,需求量：最低0.5-1.0mg/d,胃腸道鐵的吸收率<10%，每日膳食含鐵10-15mg可滿足人體需要,3) 鐵的吸收,4) 鐵的運輸、儲存和利用,運輸：運鐵蛋白儲存：鐵蛋白利用：

41、合成血紅蛋白和其他含鐵化合物,5) 鐵的排泄,胃腸道黏膜脫落（失鐵約0.6mg/d）上皮細胞（失鐵約0.2mg/d）泌尿道黏膜細胞（失鐵約0.1mg/d）,2. 血紅素的生物合成,合成的組織和亞細胞定位,參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成。,合成原料,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,⑴ 合成過程,① ?-氨基-?-酮戊酸(?- aminolevulinic acid , ALA)的生成：由ALA合酶(A

42、LA synthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶,+,反應(yīng)部位：線粒體,琥珀酰CoA,甘氨酸,ALA,膽色素原的生成ALA生成后從線粒體進入胞液,反應(yīng)部位：胞液,,,膽色素原,2 ALA,③ 尿卟啉原與糞卟啉原的生成,4x 膽色素原,線狀四吡咯,尿卟啉原Ⅲ,糞卟啉原Ⅲ,反應(yīng)部位：胞液,④ 血紅素的生成胞液中糞卟啉原Ⅲ再次進入線粒體,① 合成主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成；② 合成原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+

43、等小分子物質(zhì)；③ 合成過程起始與最終過程均在線粒體內(nèi)，中間過程在胞液。,⑵ 血紅素合成的特點,① ALA合酶是血紅素合成的限速酶受血紅素反饋抑制高鐵血紅素強烈抑制某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成,⑶ 幾個關(guān)鍵酶對合成過程的調(diào)節(jié),③ 促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)EPO與有核紅細胞膜受體結(jié)合，通過一定的細胞內(nèi)信號傳遞通路，加速有核紅細胞的成熟，以及加快血紅素的合成，促使原始紅細胞的繁殖和分化。,② A

44、LA脫水酶與亞鐵螯合酶可被血紅素 、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑(如谷胱甘肽)。,珠蛋白種類與血紅蛋白結(jié)構(gòu)珠蛋白合成：珠蛋白合成同一般蛋白質(zhì)的合成一樣，其合成速度與數(shù)量受血紅素調(diào)控高鐵血紅素對珠蛋白合成有促進作用,3. 血紅蛋白的合成及其合成調(diào)節(jié),高鐵血紅素,高鐵血紅素對起始因子2的調(diào)節(jié)原理,cAMP +,,2C+cAMP-2R,eIF-2激酶（無活性）,eIF-2（有活性）,,－,R2C2(PKA),,抑制蛋白質(zhì)合