基于分子動(dòng)力學(xué)模擬研究Cu2+對(duì)α-synuclein蛋白聚集的影響.pdf

1、神經(jīng)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)聚集會(huì)誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病,包括帕金森病、老年癡呆癥等.哪些蛋白質(zhì)異常聚集會(huì)導(dǎo)致哪些疾病是近年來特別引人關(guān)注的問題.蛋白質(zhì)的構(gòu)象經(jīng)過怎樣的變化會(huì)導(dǎo)致其異常聚集,其聚集態(tài)的結(jié)構(gòu)特征和神經(jīng)細(xì)胞功能的異常又存在什么樣的關(guān)系?什么因素會(huì)影響蛋白質(zhì)聚集,其機(jī)制如何?蛋白質(zhì)構(gòu)象變化的過程中其動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)又是如何變化的?已經(jīng)有大量的實(shí)驗(yàn)和理論工作在這些方面進(jìn)行了研究探索,認(rèn)為固有無序蛋白的聚集是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵因素,但是

2、到目前為止對(duì)于此類蛋白質(zhì)聚集的詳細(xì)過程和機(jī)制尚未得到全面系統(tǒng)地認(rèn)識(shí).相信在原子分子層面探索固有無序蛋白的聚集會(huì)加深對(duì)此類問題的理解.
　　利用分子動(dòng)力學(xué)模擬研究蛋白質(zhì)的聚集、折疊、構(gòu)象動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)的變化,以及與其他物質(zhì)的相互作用是當(dāng)今國內(nèi)外的一個(gè)前沿課題.由于分子動(dòng)力學(xué)模擬不僅可以得到原子的運(yùn)動(dòng)軌跡,還可以觀察到原子運(yùn)動(dòng)過程中各種微觀細(xì)節(jié),而實(shí)驗(yàn)上又很難針對(duì)結(jié)構(gòu)柔性較強(qiáng)的固有無序蛋白進(jìn)行有效的結(jié)構(gòu)探測(cè),所以利用分子動(dòng)力學(xué)模擬

3、研究此類問題具有重要的理論和實(shí)踐意義.分子動(dòng)力學(xué)模擬方法假定粒子的運(yùn)動(dòng)可以用經(jīng)典力學(xué)來處理,依據(jù)凝聚態(tài)物質(zhì)的原子或分子的三維排列和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬,從而對(duì)宏觀物理量進(jìn)行有效的計(jì)算.分子動(dòng)力學(xué)可以提供模擬對(duì)象的粒子運(yùn)動(dòng)和微觀結(jié)構(gòu)的明確圖像,通過計(jì)算分析獲得可以與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比擬的理論結(jié)果,從而有效的將這些微觀狀態(tài)和物質(zhì)宏觀凝聚性質(zhì)聯(lián)系起來.分子動(dòng)力學(xué)方法可以被視為“計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)”,根據(jù)粒子之間的相互作用勢(shì)或者半經(jīng)驗(yàn)勢(shì)所得到的分子力場(chǎng),計(jì)算凝

4、聚態(tài)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及動(dòng)力學(xué)熱力學(xué)性質(zhì),提出相關(guān)的物理現(xiàn)象,這種方法改變了傳統(tǒng)的理論計(jì)算與實(shí)驗(yàn)的關(guān)系.
　　本論文基于分子動(dòng)力學(xué)模擬方法,研究了Cu2+對(duì)α-synuclein蛋白構(gòu)象變化、構(gòu)象的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)以及纖維化聚集的影響.主要進(jìn)行了以下幾個(gè)方面的工作:
　　(1)介紹α-synuclein蛋白,從α-synuclein蛋白與帕金森病的關(guān)系、分子結(jié)構(gòu)、生理功能、纖維化聚集和Cu2+對(duì)其構(gòu)象及聚集的影響這幾個(gè)角度闡述了

5、研究背景,提出利用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法研究Cu2+對(duì)α-synuclein蛋白構(gòu)象變化、構(gòu)象動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)及其纖維化聚集影響的必要性和合理性。
　　(2)介紹與本工作相關(guān)的分子動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)理論.首先給出了利用分子動(dòng)力學(xué)研究凝聚態(tài)系統(tǒng)的前提:假定粒子運(yùn)動(dòng)按照經(jīng)典力學(xué)即牛頓第二定律.然后比較了求解牛頓第二定律的幾種積分算法,經(jīng)驗(yàn)/半經(jīng)驗(yàn)的分子力場(chǎng).比較了幾種能量?jī)?yōu)化的方法,介紹了GROMACS軟件包和GROMOS分子力場(chǎng).
　　

6、(3)利用GROMACS軟件包對(duì)Cu2+-α-synuclein(1-17)復(fù)合體和α-synuclein(1-17)肽段單體分別進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬.計(jì)算了Cu2+-α-synuclein(1-17)復(fù)合體和α-synuclein(1-17)肽段單體的二級(jí)結(jié)構(gòu)分布;對(duì)模擬結(jié)果進(jìn)行構(gòu)象聚類分析;繪制復(fù)合體與單體的自由能面;計(jì)算疏水殘基溶劑可及表面積.發(fā)現(xiàn)Cu2+誘導(dǎo)固有無序蛋白α-synuclein肽段由無序向有序轉(zhuǎn)變,降低了其構(gòu)象的自由

7、能,同時(shí) Cu2+增強(qiáng)了α-synuclein肽段的疏水性,使得α-synuclein肽段因疏水作用更傾向于形成β-折疊片結(jié)構(gòu),加速其疏水性聚集.
　　第一章為緒論,主要介紹了針對(duì)Cu2+影響α-synuclein蛋白結(jié)構(gòu)變化及聚集的研究進(jìn)展;第二章介紹了分子動(dòng)力學(xué)模擬的主要理論;第三章介紹了模擬的體系和方法;第四章通過對(duì)模擬結(jié)果的計(jì)算分析,研究了Cu2+對(duì)α-synuclein蛋白聚集的影響;最后一章,對(duì)整個(gè)工作進(jìn)行總結(jié)和展望.