左、右半結(jié)直腸癌中Ki-67、Nm23及多藥耐藥蛋白的表達(dá)差異及臨床意義.pdf

1、研究背景和目的：
　　結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，根據(jù) WHO發(fā)布GLOBOCAN2012統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]，2012年全球結(jié)直腸癌估計(jì)新發(fā)病例136萬(wàn)，在所有惡性腫瘤發(fā)病率中排列第3。全球結(jié)直腸癌死亡69.4萬(wàn)例，在癌癥所致死亡順位中排第5位。中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)在世界結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡總數(shù)中排第1位。當(dāng)前針對(duì)結(jié)直腸癌的治療手段十分有限，手術(shù)切除仍占主導(dǎo)地位，并輔以化療、放療及靶向治療，但總體治療療效欠佳，因此尋找結(jié)直

2、腸癌個(gè)體差異并尋求精準(zhǔn)化治療方案迫在眉睫。芬蘭學(xué)者Bufill[2]于1990年首次從結(jié)直腸胚胎起源、生理解剖（如動(dòng)脈供應(yīng)、靜脈回流等）及分子學(xué)特征等方面的差異出發(fā)，將結(jié)直腸從橫結(jié)腸近2/3為分界將其劃分為右半結(jié)腸和左半結(jié)腸。大量研究均采用這一分界方法[3-5]。另一類(lèi)分界方式是以結(jié)腸脾曲為分界點(diǎn)[6-7]，而CALGB80405研究[11]采用將橫結(jié)腸排除在左半或右半結(jié)腸的范圍外的分界方式，目前尚未完全統(tǒng)一。
　　研究證實(shí)，左、

3、右半結(jié)直腸癌存在諸多差異，主要表現(xiàn)在某些臨床表現(xiàn)、生物學(xué)行為特征、發(fā)病分子途徑、預(yù)后及對(duì)抗腫瘤藥物的反應(yīng)性等方面。例如已有研究[8-9]表明左、右半結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）狀態(tài)存在顯著差異，右半結(jié)腸癌通常以高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）多見(jiàn)，而左半結(jié)直腸癌以微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）多見(jiàn)，進(jìn)一步指出MSI-H相比低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-L）或MSS惡性程度更高，這種基因類(lèi)型上的差異同樣可能影響抗腫瘤藥物對(duì)結(jié)直腸癌的敏感性[10]

4、。CALGB80405研究[11]結(jié)果證實(shí)轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌相比右半結(jié)腸癌生存期更長(zhǎng)，并發(fā)現(xiàn)靶向藥物對(duì)左、右半結(jié)直腸癌的敏感性同樣存在較大差異。由此可見(jiàn)左、右半結(jié)直腸癌的差異性研究已成為當(dāng)下熱點(diǎn)，但國(guó)內(nèi)外在許多問(wèn)題上尚缺少統(tǒng)一結(jié)論。近年來(lái)也有研究顯示，右半結(jié)腸癌預(yù)后差也與炎癥反應(yīng)、更具轉(zhuǎn)移潛能以及其對(duì)化療藥物敏感性差有關(guān)，但該方面的研究尚不多見(jiàn)。
　　本研究將采用Bufill的分界方式，即將結(jié)直腸分為右半結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝

5、曲及橫結(jié)腸近端約2/3）和左半結(jié)直腸（橫結(jié)腸遠(yuǎn)端約1/3、脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸），以回顧性研究的方法，將原發(fā)部位不同的結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象。收集患者的臨床資料結(jié)合生存隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，利用免疫組化檢測(cè)多藥耐藥蛋白、增殖性及轉(zhuǎn)移抑制性相關(guān)蛋白的在結(jié)直腸癌中的表達(dá)情況，旨在進(jìn)一步觀(guān)察左、右半結(jié)直腸癌的生物學(xué)差異性，觀(guān)察多藥耐藥蛋白、增殖及轉(zhuǎn)移抑制蛋白表達(dá)情況、中性淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NL

6、R）及血小板淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）在左、右半結(jié)直腸癌間的差異及與預(yù)后的關(guān)系，以臨床和分子生物學(xué)角度進(jìn)一步認(rèn)識(shí)左、右半結(jié)直腸癌的差異性，為合理選擇針對(duì)不同原發(fā)部位結(jié)直腸癌的治療方案提供依據(jù)。
　　方法：
　　本回顧性研究納入了108例于2013年7月1日-2016年7月1日間于我校第一附屬醫(yī)院胃腸外科住院，經(jīng)手術(shù)治療后病理檢查證實(shí)為結(jié)直腸癌患者的病例資料?；颊咝g(shù)前未進(jìn)行化療、

7、放療、生物治療等輔助治療手段。收集患者完整臨床病歷資料包括全血細(xì)胞分析、生化全套、消化道腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)患者的臨床資料和術(shù)中情況將患者分為右半結(jié)腸癌組和左半結(jié)直腸癌組。選取谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶‐π（GST‐π）、P‐糖蛋白（Pgp）、胸苷酸合成酶（TS）、拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ（TopoⅡ）為多藥耐藥的指標(biāo)，選取Nm23為轉(zhuǎn)移抑制指標(biāo)，Ki-67為增殖性指標(biāo)，利用手術(shù)切除標(biāo)本石蠟塊通過(guò)免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)其在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)水平?；?/p>

8、者預(yù)后的評(píng)估選擇總生存期（OS），從患者出院時(shí)開(kāi)始隨訪(fǎng)至2016年10月1日，直至患者死亡或本研究結(jié)束，隨訪(fǎng)期限1-38個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間18個(gè)月。結(jié)果：
　　1．右半結(jié)腸癌組與左半結(jié)直腸癌組在手術(shù)方式及術(shù)后化療方案上無(wú)明顯差別，具有可比性。左、右半結(jié)直腸癌中性別、術(shù)前癥狀、術(shù)前白蛋白、術(shù)前PLR、術(shù)前遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、分化程度和TNM分期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在發(fā)病年齡、術(shù)前NLR、術(shù)前 CEA、漿膜受累、脈管

9、或神經(jīng)浸潤(rùn)、術(shù)后并發(fā)癥、大體分型以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。
　　2． Ki-67在左半結(jié)直腸癌和右半結(jié)腸癌的陽(yáng)性表達(dá)率分別為84.48％和88%（P=0.304）。Nm23在左半結(jié)直腸癌和右半結(jié)腸癌的陽(yáng)性表達(dá)率分別為72.41%和84%（P=0.32）。
　　3．右半結(jié)腸癌患者組GST‐π、Pgp、TS、TopoⅡ的陽(yáng)性率分別為48.00%、63.00%、32.00%、46.00%，左半結(jié)直腸癌組分別

10、為26.60%、48.30%、6.90%、31%，且 GST‐π（P=0.028）和 TS（P=0.001）在左、右半結(jié)直腸癌中的表達(dá)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　4．108例結(jié)直腸癌患者1、2、3年生存率分別為89.5%，78.8%和65.2%。單因素分析顯示腫瘤的原發(fā)部位、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、分化程度、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)及術(shù)前NLR是結(jié)直腸癌預(yù)后的影響因素（P＜0.05），多因素分析顯示術(shù)前 NLR是結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素（

11、HR=4.528，95%CI：0.099-0.909，P=0.033）。
　　5．I-II期右半結(jié)腸癌和左半結(jié)直腸癌患者的 OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.674）。III-IV期右半結(jié)腸癌和左半結(jié)直腸癌患者的 OS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.042）。
　　結(jié)論：1.本地區(qū)右半結(jié)腸癌與左半結(jié)直腸癌在臨床病理及預(yù)后存在差異，尤其是III-IV期腫瘤患者預(yù)后差異明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。
　　2.右半結(jié)腸癌的PLR水平明顯高于左半結(jié)直