左、右半結直腸癌中Ki-67、Nm23及多藥耐藥蛋白的表達差異及臨床意義.pdf

1、研究背景和目的：
　　結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，根據(jù) WHO發(fā)布GLOBOCAN2012統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1]，2012年全球結直腸癌估計新發(fā)病例136萬，在所有惡性腫瘤發(fā)病率中排列第3。全球結直腸癌死亡69.4萬例，在癌癥所致死亡順位中排第5位。中國結直腸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)在世界結直腸癌發(fā)病和死亡總數(shù)中排第1位。當前針對結直腸癌的治療手段十分有限，手術切除仍占主導地位，并輔以化療、放療及靶向治療，但總體治療療效欠佳，因此尋找結直

2、腸癌個體差異并尋求精準化治療方案迫在眉睫。芬蘭學者Bufill[2]于1990年首次從結直腸胚胎起源、生理解剖（如動脈供應、靜脈回流等）及分子學特征等方面的差異出發(fā)，將結直腸從橫結腸近2/3為分界將其劃分為右半結腸和左半結腸。大量研究均采用這一分界方法[3-5]。另一類分界方式是以結腸脾曲為分界點[6-7]，而CALGB80405研究[11]采用將橫結腸排除在左半或右半結腸的范圍外的分界方式，目前尚未完全統(tǒng)一。
　　研究證實，左、

3、右半結直腸癌存在諸多差異，主要表現(xiàn)在某些臨床表現(xiàn)、生物學行為特征、發(fā)病分子途徑、預后及對抗腫瘤藥物的反應性等方面。例如已有研究[8-9]表明左、右半結直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）狀態(tài)存在顯著差異，右半結腸癌通常以高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）多見，而左半結直腸癌以微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）多見，進一步指出MSI-H相比低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-L）或MSS惡性程度更高，這種基因類型上的差異同樣可能影響抗腫瘤藥物對結直腸癌的敏感性[10]

4、。CALGB80405研究[11]結果證實轉(zhuǎn)移性左半結直腸癌相比右半結腸癌生存期更長，并發(fā)現(xiàn)靶向藥物對左、右半結直腸癌的敏感性同樣存在較大差異。由此可見左、右半結直腸癌的差異性研究已成為當下熱點，但國內(nèi)外在許多問題上尚缺少統(tǒng)一結論。近年來也有研究顯示，右半結腸癌預后差也與炎癥反應、更具轉(zhuǎn)移潛能以及其對化療藥物敏感性差有關，但該方面的研究尚不多見。
　　本研究將采用Bufill的分界方式，即將結直腸分為右半結腸（盲腸、升結腸、結腸肝

5、曲及橫結腸近端約2/3）和左半結直腸（橫結腸遠端約1/3、脾曲、降結腸、乙狀結腸及直腸），以回顧性研究的方法，將原發(fā)部位不同的結直腸癌患者作為研究對象。收集患者的臨床資料結合生存隨訪數(shù)據(jù)，利用免疫組化檢測多藥耐藥蛋白、增殖性及轉(zhuǎn)移抑制性相關蛋白的在結直腸癌中的表達情況，旨在進一步觀察左、右半結直腸癌的生物學差異性，觀察多藥耐藥蛋白、增殖及轉(zhuǎn)移抑制蛋白表達情況、中性淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NL

6、R）及血小板淋巴細胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）在左、右半結直腸癌間的差異及與預后的關系，以臨床和分子生物學角度進一步認識左、右半結直腸癌的差異性，為合理選擇針對不同原發(fā)部位結直腸癌的治療方案提供依據(jù)。
　　方法：
　　本回顧性研究納入了108例于2013年7月1日-2016年7月1日間于我校第一附屬醫(yī)院胃腸外科住院，經(jīng)手術治療后病理檢查證實為結直腸癌患者的病例資料?；颊咝g前未進行化療、

7、放療、生物治療等輔助治療手段。收集患者完整臨床病歷資料包括全血細胞分析、生化全套、消化道腫瘤標志物檢測結果，根據(jù)患者的臨床資料和術中情況將患者分為右半結腸癌組和左半結直腸癌組。選取谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶‐π（GST‐π）、P‐糖蛋白（Pgp）、胸苷酸合成酶（TS）、拓撲異構酶-Ⅱ（TopoⅡ）為多藥耐藥的指標，選取Nm23為轉(zhuǎn)移抑制指標，Ki-67為增殖性指標，利用手術切除標本石蠟塊通過免疫組織化學SP法檢測其在結直腸癌組織中表達水平?；?/p>

8、者預后的評估選擇總生存期（OS），從患者出院時開始隨訪至2016年10月1日，直至患者死亡或本研究結束，隨訪期限1-38個月，中位隨訪時間18個月。結果：
　　1．右半結腸癌組與左半結直腸癌組在手術方式及術后化療方案上無明顯差別，具有可比性。左、右半結直腸癌中性別、術前癥狀、術前白蛋白、術前PLR、術前遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、分化程度和TNM分期的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而在發(fā)病年齡、術前NLR、術前 CEA、漿膜受累、脈管

9、或神經(jīng)浸潤、術后并發(fā)癥、大體分型以及淋巴結轉(zhuǎn)移等方面無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。
　　2． Ki-67在左半結直腸癌和右半結腸癌的陽性表達率分別為84.48％和88%（P=0.304）。Nm23在左半結直腸癌和右半結腸癌的陽性表達率分別為72.41%和84%（P=0.32）。
　　3．右半結腸癌患者組GST‐π、Pgp、TS、TopoⅡ的陽性率分別為48.00%、63.00%、32.00%、46.00%，左半結直腸癌組分別

10、為26.60%、48.30%、6.90%、31%，且 GST‐π（P=0.028）和 TS（P=0.001）在左、右半結直腸癌中的表達存在統(tǒng)計學差異。
　　4．108例結直腸癌患者1、2、3年生存率分別為89.5%，78.8%和65.2%。單因素分析顯示腫瘤的原發(fā)部位、TNM分期、遠處轉(zhuǎn)移情況、分化程度、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤及術前NLR是結直腸癌預后的影響因素（P＜0.05），多因素分析顯示術前 NLR是結直腸癌預后的獨立影響因素（

11、HR=4.528，95%CI：0.099-0.909，P=0.033）。
　　5．I-II期右半結腸癌和左半結直腸癌患者的 OS無統(tǒng)計學差異（P=0.674）。III-IV期右半結腸癌和左半結直腸癌患者的 OS存在統(tǒng)計學差異（P=0.042）。
　　結論：1.本地區(qū)右半結腸癌與左半結直腸癌在臨床病理及預后存在差異，尤其是III-IV期腫瘤患者預后差異明顯，與文獻報道相似。
　　2.右半結腸癌的PLR水平明顯高于左半結直