基因網絡分析的統(tǒng)計模型研究.pdf

1、細胞的生物功能是通過基因及其產物之間相互作用，形成復雜的調控網絡來實現的。理解生命系統(tǒng)中基因間的相互作用及其功能是系統(tǒng)生物學研究的核心內容。通過高通量生物技術，我們獲取了大規(guī)模的組學數據，如基因表達數據、蛋白質—DNA 結合數據、蛋白質相互作用數據以及基因型數據等。這些數據在不同方面提供了系統(tǒng)認識基因的復雜調控機制所需要的信息。盡管許多計算和統(tǒng)計方法已經利用這些數據來分析調控網絡，以系統(tǒng)的了解生命活動在分子水平上的機制，但是由于轉錄調控

2、機制的復雜性以及高通量數據內在的噪聲，完全的理解基因調控網絡仍然是一個尚待解決的問題。
　　 本文以系統(tǒng)生物學中的一些實際問題為出發(fā)點，以基因表達數據為基礎，建立統(tǒng)計模型，對基因網絡的相關問題，如基因共表達網絡的模塊分析、基因調控網絡的構建以及基因網絡間的差異分析進行了深入的研究。本文的主要研究內容和創(chuàng)新點如下：
　　 1.采用基因權重共表達網絡對基因模塊的生物學意義及產生機制進行分析。
　　 鑒于基因調控網絡的

3、復雜性，基因模塊被用來簡化對基因調控網絡的描述。雖然已經對基因模塊進行了大量的研究，但是基因模塊的定義并不統(tǒng)一，而且對其生物學意義及產生機制缺乏必要的了解。本文采用基因共表達網絡對基因模塊進行分析，以了解基因模塊的生物學意義及其形成的遺傳學基礎。GO 功能信息、KEGG 生物通路及轉錄因子目標基因的富集分析表明，基因模塊具有明顯的生物學屬性，而在共表達網絡中采用拓撲重合度量能比皮爾遜相關度量更有效的提取出基因模塊。利用同種生物的不同條件

4、下的基因表達數據集，得到的基因模塊具有很高的一致性，表明基因網絡的模塊化是生命活動的固有屬性。結合基因型數據與基因表達數據進行的表達數量性狀座位分析顯示，存在著調控模塊中的基因共同表達的基因組區(qū)域，部分解釋了基因模塊產生的遺傳學機制。基因模塊為分析基因表達數據和增強對基因調控網絡的了解提供了簡單而有效的方法。
　　 2.提出一種新的統(tǒng)計整合模型，能夠有效的利用多種類型的干擾型基因表達數據來構建調控網絡。基因調控網絡在生命活動中發(fā)

5、揮著重要的作用，調控網絡的研究對認識細胞分化、新陳代謝、信號轉導以及疾病產生的機制有著重要意義。隨著全基因組表達數據的快速積累，已有很多方法被用來重構基因調控網絡。由于涉及到許多基因間的復雜的相互作用，這些方法的精度相對較低，所以重構基因調控網絡仍然是具有挑戰(zhàn)性的課題。重構基因調控網絡時，整合不同類型的基因表達數據，是提高預測精度的一個可能途徑。本文提出一種新的統(tǒng)計整合模型，能夠有效的利用多種類型的干擾型基因表達數據來構建調控網絡。模型

6、的核心思想是針對不同類型基因表達數據的特點分別建模，而后采用Fisher 方法將各類型數據中得到的信息進行統(tǒng)計整合。仿真實驗的測試結果表明，基因敲除數據是構建調控網絡的最有效的信息來源，整合多種類型表達數據進行預測要優(yōu)于使用單一類型的表達數據。將方法應用到DREAM4 in silico基因網絡重構挑戰(zhàn)賽，結果表明該模型具有較好的預測性能，在子挑戰(zhàn)1中獲得第2 名。
　　 3.構建了基因網絡差異分析的貝葉斯層次模型，它能較好的檢

7、測出網絡的拓撲變化，精度高于其它模型。微陣列基因表達數據的研究重心已經由差異表達基因的檢測逐漸轉移到基因網絡的差異分析。基因調控網絡具有動態(tài)性和條件特異性，在不同的時間空間條件下，基因的調控模式發(fā)生變化，并體現在調控網絡的拓撲結構的改變上。檢測特異性的基因關聯(lián)，可以發(fā)現在不同條件下基因關聯(lián)網絡的差異，能夠促進對細胞發(fā)育、疾病病理的了解，并有助于確定藥物的靶點基因。針對單一條件下表達數據樣本量不足，會導致檢測精度不高的問題，本文將不同條件

8、下的、性質各異的表達數據匯集在一起，在貝葉斯框架內建模，使不同條件下的數據能夠互相分享信息，以提高檢測具有條件特異性的基因關聯(lián)的精度；模型使用了spike and slab 先驗分布來模擬基因關聯(lián)網絡的稀疏性，并對基因關聯(lián)的特異性程度給出了后驗概率度量。各種場景下的仿真實驗中，該模型均能較好的檢測出仿真網絡的拓撲變化，其精度高于其它模型。將該模型應用到HapMap基因表達數據中，尋找不同人種間的關聯(lián)網絡的差異，得到了具有生物學意義的結果