肥胖癥相關(guān)基因的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析.pdf

1、肥胖一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。世界范圍內(nèi)肥胖的患病率和發(fā)病率持續(xù)增長，越來越多的人深受肥胖及其并發(fā)癥的困擾。人群基因組學(xué)及脂肪細胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究在揭示肥胖癥候選易感基因方面起到了巨大的作用。然而，傳統(tǒng)分析方法以關(guān)注單個基因或單個DNA變異位點的效應(yīng)為核心，這使它在揭示基因復(fù)雜互作關(guān)系在多基因疾病發(fā)病中的作用方面無法避免地出現(xiàn)“盲區(qū)”。本研究結(jié)合現(xiàn)有的蛋白質(zhì)互作(PPI)知識，對肥胖癥相關(guān)的一個全基因組關(guān)聯(lián)研究

2、和三組轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究數(shù)據(jù)進行了進一步的分析和挖掘，以期從蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的角度鑒定一批新的在脂肪細胞分化過程及肥胖癥中可能起重要作用的基因及蛋白相互作用模塊。
　　本研究主要分兩個部分:①對公共數(shù)據(jù)庫的三個成脂分化基因表達譜研究數(shù)據(jù)集進行了Meta分析及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)分析;②對本課題組參與的一個中國人群肥胖全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)進行了基因水平的GWAS研究及PPI網(wǎng)絡(luò)分析。
　　首先我們對三組相似研

3、究設(shè)計的人源脂肪細胞分化轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究(GSE28628、GSE37836、GSE39342)進行了Meta分析，以獲得穩(wěn)定可信的成脂分化差異表達基因(DEG)。通過Meta分析，我們獲得Meta P＜0.01且至少在兩個單獨的研究中滿足差異表達倍數(shù)≥2或≤0.5、且P＜0.05的成脂分化早期DEGs1505個（最顯著的基因為HNT，Meta P=1.41×10-14），成脂分化晚期DEGs304個（最顯著的基因為LETMD1，Meta

4、P=1.65×10-11）。分別對這些成脂分化早期、晚期DEGs構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖，我們發(fā)現(xiàn)這些基因處在緊密的互作之中，分化早期DEGs構(gòu)成的最大互作子網(wǎng)絡(luò)由699個基因組成，包含7個統(tǒng)計學(xué)顯著的基因模塊(P＜0.05);分化晚期的最大互作子網(wǎng)絡(luò)由51個基因組成，包含6個統(tǒng)計學(xué)顯著的基因模塊(P＜0.05)。網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)的分析揭示了一系列可能在成脂分化過程中起重要作用的網(wǎng)絡(luò)樞紐基因，如分化早期DEG互作網(wǎng)絡(luò)中的樞紐基因CDK2（連通度=

5、95，介數(shù)=9177.05），HDAC1（連通度=62，介數(shù)=4431.97），BRCA1（連通度=47，介數(shù)=2084.01）等;分化晚期DEG互作網(wǎng)絡(luò)中的樞紐基因EGR1(連通度=9，介數(shù)=14)，IL7R（連通度=6，介數(shù)=4），PPARG（連通度=6，介數(shù)=0）等。
　　對中國漢族人群進行基因水平的GWAS獲得了P＜0.01的280個中國人群肥胖相關(guān)基因（最顯著的基因為CD55，P=1.10×10-5）。這些基因的互作網(wǎng)絡(luò)