肥胖癥相關(guān)基因的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析.pdf

1、肥胖一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。世界范圍內(nèi)肥胖的患病率和發(fā)病率持續(xù)增長，越來越多的人深受肥胖及其并發(fā)癥的困擾。人群基因組學(xué)及脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究在揭示肥胖癥候選易感基因方面起到了巨大的作用。然而，傳統(tǒng)分析方法以關(guān)注單個基因或單個DNA變異位點的效應(yīng)為核心，這使它在揭示基因復(fù)雜互作關(guān)系在多基因疾病發(fā)病中的作用方面無法避免地出現(xiàn)“盲區(qū)”。本研究結(jié)合現(xiàn)有的蛋白質(zhì)互作(PPI)知識，對肥胖癥相關(guān)的一個全基因組關(guān)聯(lián)研究

2、和三組轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步的分析和挖掘，以期從蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的角度鑒定一批新的在脂肪細(xì)胞分化過程及肥胖癥中可能起重要作用的基因及蛋白相互作用模塊。
　　本研究主要分兩個部分:①對公共數(shù)據(jù)庫的三個成脂分化基因表達(dá)譜研究數(shù)據(jù)集進(jìn)行了Meta分析及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)分析;②對本課題組參與的一個中國人群肥胖全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)進(jìn)行了基因水平的GWAS研究及PPI網(wǎng)絡(luò)分析。
　　首先我們對三組相似研

3、究設(shè)計的人源脂肪細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究(GSE28628、GSE37836、GSE39342)進(jìn)行了Meta分析，以獲得穩(wěn)定可信的成脂分化差異表達(dá)基因(DEG)。通過Meta分析，我們獲得Meta P＜0.01且至少在兩個單獨的研究中滿足差異表達(dá)倍數(shù)≥2或≤0.5、且P＜0.05的成脂分化早期DEGs1505個（最顯著的基因為HNT，Meta P=1.41×10-14），成脂分化晚期DEGs304個（最顯著的基因為LETMD1，Meta

4、P=1.65×10-11）。分別對這些成脂分化早期、晚期DEGs構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖，我們發(fā)現(xiàn)這些基因處在緊密的互作之中，分化早期DEGs構(gòu)成的最大互作子網(wǎng)絡(luò)由699個基因組成，包含7個統(tǒng)計學(xué)顯著的基因模塊(P＜0.05);分化晚期的最大互作子網(wǎng)絡(luò)由51個基因組成，包含6個統(tǒng)計學(xué)顯著的基因模塊(P＜0.05)。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的分析揭示了一系列可能在成脂分化過程中起重要作用的網(wǎng)絡(luò)樞紐基因，如分化早期DEG互作網(wǎng)絡(luò)中的樞紐基因CDK2（連通度=

5、95，介數(shù)=9177.05），HDAC1（連通度=62，介數(shù)=4431.97），BRCA1（連通度=47，介數(shù)=2084.01）等;分化晚期DEG互作網(wǎng)絡(luò)中的樞紐基因EGR1(連通度=9，介數(shù)=14)，IL7R（連通度=6，介數(shù)=4），PPARG（連通度=6，介數(shù)=0）等。
　　對中國漢族人群進(jìn)行基因水平的GWAS獲得了P＜0.01的280個中國人群肥胖相關(guān)基因（最顯著的基因為CD55，P=1.10×10-5）。這些基因的互作網(wǎng)絡(luò)