ERK信號通路關鍵因子在子宮頸病變中的表達.pdf

1、目的：
　　子宮頸癌位居女性惡性腫瘤的第二位，對女性健康構成了嚴重威脅。高危型HPV（HR-HPV）的持續(xù)感染是引發(fā)子宮頸癌的主要而非唯一病因，還可能有其他HPV協(xié)同因素存在。ERK信號通路是MAPKs系統(tǒng)中最經(jīng)典的通路，能夠通過一系列級聯(lián)反應將細胞外信號傳導進入細胞核，激活核內(nèi)的效應分子，進而對細胞的增殖與凋亡等生物功能進行調控。Src是第一個被鑒別出可誘導細胞轉化的原癌基因，可激活體內(nèi)多條信號通路，引起細胞的生理效應，在信號轉

2、導中起到重要作用。c-Fos與c-Jun是核內(nèi)重要的轉錄因子，能調控許多基因的表達，對細胞生長和分化具有關鍵性的調節(jié)作用，其異常表達可促進腫瘤的發(fā)生和惡性演進。hnRNP E1作為一種RNA結合蛋白，參與調節(jié)mRNA的轉運、代謝、剪切及表達等過程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切。然而ERK與ERK信號通路上游蛋白Src和下游蛋白c-Fos、c-Jun、hnRNP E1在子宮頸癌變過程中的作用以及相互關系目前尚不清楚。本研究選取ERK信號通路

3、關鍵因子Src、ERK1/2、c-Fos、c-Jun和hnRNP E1為觀測指標，檢測其在不同子宮頸病變階段蛋白的表達，結合HPV16感染情況，探討HPV16以及ERK信號通路中各關鍵因子在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用，以期為子宮頸癌的病因和發(fā)病機制研究提供科學依據(jù)，為子宮頸癌的診斷和防治提供新思路。
　　方法：
　　選取2012年至2014年在山西省腫瘤醫(yī)院、山西省婦幼保健院、山西省晉煤集團總醫(yī)院確診的正常子宮頸（NC）婦

4、女34例，低度子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅠ）患者26例，高度子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ/Ⅲ）患者57例，子宮頸鱗狀細胞癌（SCC）患者59例為研究對象。采用結構式調查問卷，調查研究對象的人口學特征和子宮頸癌相關因素等資料，同時采集子宮頸組織標本。采用PCR法檢測HPV16感染狀況，采用免疫組化法檢測子宮頸組織中p-Src、p-ERK1/2、p-c-Fos、p-c-Jun和hnRNPE1蛋白的表達情況。應用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，

5、用χ2檢驗、趨勢χ2檢驗比較組間率的差異及變化趨勢；用OR值及其95％CI評價疾病與因素間的關聯(lián)強度；用spearman秩相關分析變量間的相關關系；采用多元logistic回歸模型進行多因素分析；應用相加模型及交互作用指標RERI、API、S進行交互作用的定性和定量評估。
　　結果：
　?。?）NC組、CINⅠ組、CINⅡ/Ⅲ組和SCC組中，HPV16的感染率分別為17.6%，42.3%，56.1%，62.7%，隨著子宮頸病

6、變的加重，HPV16的感染率逐漸升高（?2趨勢=17.99，P<0.001）。
　?。?）NC組、CINⅠ組、CINⅡ/Ⅲ組和SCC組中，p-Src的表達率分別為23.5%、26.9%、29.6%、54.2%，且逐漸升高（χ2趨勢=9.49，P=0.002）；p-ERK1/2的表達率分別為39.4%、54.2%、58.9%、74.1%，且逐漸升高（χ2趨勢=10.58，P=0.001）；p-c-Fos的表達率分別為25.8%、33

7、.3%、33.9%、60.3%，且逐漸升高（χ2趨勢=10.39，P=0.001）；p-c-Jun的表達率分別為51.5%、76.0%、67.3%、74.6%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=6.05， P=0.109）；hnRNP E1的表達率分別為27.3%、54.2%、66.1%、81.4%，且逐漸升高（χ2趨勢=26.59，P<0.001）。p-ERK1/2、p-c-Fos、hnRNP E1蛋白在子宮頸癌Ⅱ/Ⅲ期者的陽性率均高于Ⅰ期者，

8、p-Src、p-ERK1/2、p-c-Fos、hnRNP E1蛋白在子宮頸癌淋巴轉移者的陽性率高于未轉移者（P<0.05）。
　　（3）p-ERK1/2與p-Src、p-c-Fos、hnRNP E1，p-c-Jun與hnRNP E1蛋白表達之間均存在正相關關系（P<0.05），其他因子表達之間的相關性未見有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　?。?）HPV16感染與p-ERK1/2蛋白表達在CINⅠ組、CINⅡ/Ⅲ組和SCC組均

9、存在正相加交互作用。
　?。?）采用多因素Logistic回歸對不同級別子宮頸病變相關因素進行分析，最終進入模型的因素有：CINⅠ組為洗澡頻率、首次性交年齡、婦科病史；CINⅡ/Ⅲ組為洗澡頻率、首次性交年齡、婦科病史；SCC組為職業(yè)、首次性交年齡、婦科病史、產(chǎn)次。其中洗澡頻率高為保護因素，職業(yè)為農(nóng)民、首次性交年齡小、有婦科病史、產(chǎn)次多為危險因素。
　　結論：
　?。?）HPV16感染者患CINⅠ、CINⅡ/Ⅲ、子宮頸癌

10、的風險均增加。
　　（2）p-Src、p-ERK1/2、p-c-Fos、p-c-Jun、hnRNP E1蛋白高表達可能導致患子宮頸癌的風險增加，ERK信號通路關鍵因子的活化與子宮頸癌的臨床分期和轉移密切相關。
　　（3）p-ERK1/2蛋白與p-Src、p-c-Fos和hnRNP E1蛋白的表達均存在正相關關系，推測ERK信號通路可被其上游因子Src激活，活化后的ERK可能對下游的核轉錄因子c-Fos、c-Jun及轉錄相關核

11、蛋白hnRNP E1存在調節(jié)作用，引起p-c-Fos、p-c-Jun、hnRNP E1蛋白的高表達，進而促進子宮頸癌癌變的進展和惡化，這可能是子宮頸癌發(fā)生的分子學機制之一。
　　（4）HPV16感染與p-ERK1/2蛋白高表達在子宮頸癌變中存在正相加交互作用，提示兩者同時存在時可能增加子宮頸癌和癌前病變的發(fā)生風險。
　　（5）洗澡頻率高為子宮頸癌發(fā)生的保護因素，而職業(yè)為農(nóng)民、首次性交年齡小、有婦科病史、產(chǎn)次多為子宮頸癌發(fā)生的