ERK信號(hào)通路關(guān)鍵因子在子宮頸病變中的表達(dá).pdf

1、目的：
　　子宮頸癌位居女性惡性腫瘤的第二位，對(duì)女性健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。高危型HPV（HR-HPV）的持續(xù)感染是引發(fā)子宮頸癌的主要而非唯一病因，還可能有其他HPV協(xié)同因素存在。ERK信號(hào)通路是MAPKs系統(tǒng)中最經(jīng)典的通路，能夠通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核，激活核內(nèi)的效應(yīng)分子，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞的增殖與凋亡等生物功能進(jìn)行調(diào)控。Src是第一個(gè)被鑒別出可誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的原癌基因，可激活體內(nèi)多條信號(hào)通路，引起細(xì)胞的生理效應(yīng)，在信號(hào)轉(zhuǎn)

2、導(dǎo)中起到重要作用。c-Fos與c-Jun是核內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控許多基因的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化具有關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用，其異常表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和惡性演進(jìn)。hnRNP E1作為一種RNA結(jié)合蛋白，參與調(diào)節(jié)mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、剪切及表達(dá)等過(guò)程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。然而ERK與ERK信號(hào)通路上游蛋白Src和下游蛋白c-Fos、c-Jun、hnRNP E1在子宮頸癌變過(guò)程中的作用以及相互關(guān)系目前尚不清楚。本研究選取ERK信號(hào)通路

3、關(guān)鍵因子Src、ERK1/2、c-Fos、c-Jun和hnRNP E1為觀測(cè)指標(biāo)，檢測(cè)其在不同子宮頸病變階段蛋白的表達(dá)，結(jié)合HPV16感染情況，探討HPV16以及ERK信號(hào)通路中各關(guān)鍵因子在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，以期為子宮頸癌的病因和發(fā)病機(jī)制研究提供科學(xué)依據(jù)，為子宮頸癌的診斷和防治提供新思路。
　　方法：
　　選取2012年至2014年在山西省腫瘤醫(yī)院、山西省婦幼保健院、山西省晉煤集團(tuán)總醫(yī)院確診的正常子宮頸（NC）婦

4、女34例，低度子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅠ）患者26例，高度子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ/Ⅲ）患者57例，子宮頸鱗狀細(xì)胞癌（SCC）患者59例為研究對(duì)象。采用結(jié)構(gòu)式調(diào)查問(wèn)卷，調(diào)查研究對(duì)象的人口學(xué)特征和子宮頸癌相關(guān)因素等資料，同時(shí)采集子宮頸組織標(biāo)本。采用PCR法檢測(cè)HPV16感染狀況，采用免疫組化法檢測(cè)子宮頸組織中p-Src、p-ERK1/2、p-c-Fos、p-c-Jun和hnRNPE1蛋白的表達(dá)情況。應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，

5、用χ2檢驗(yàn)、趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)比較組間率的差異及變化趨勢(shì)；用OR值及其95％CI評(píng)價(jià)疾病與因素間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度；用spearman秩相關(guān)分析變量間的相關(guān)關(guān)系；采用多元logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析；應(yīng)用相加模型及交互作用指標(biāo)RERI、API、S進(jìn)行交互作用的定性和定量評(píng)估。
　　結(jié)果：
　?。?）NC組、CINⅠ組、CINⅡ/Ⅲ組和SCC組中，HPV16的感染率分別為17.6%，42.3%，56.1%，62.7%，隨著子宮頸病

6、變的加重，HPV16的感染率逐漸升高（?2趨勢(shì)=17.99，P<0.001）。
　?。?）NC組、CINⅠ組、CINⅡ/Ⅲ組和SCC組中，p-Src的表達(dá)率分別為23.5%、26.9%、29.6%、54.2%，且逐漸升高（χ2趨勢(shì)=9.49，P=0.002）；p-ERK1/2的表達(dá)率分別為39.4%、54.2%、58.9%、74.1%，且逐漸升高（χ2趨勢(shì)=10.58，P=0.001）；p-c-Fos的表達(dá)率分別為25.8%、33

7、.3%、33.9%、60.3%，且逐漸升高（χ2趨勢(shì)=10.39，P=0.001）；p-c-Jun的表達(dá)率分別為51.5%、76.0%、67.3%、74.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.05， P=0.109）；hnRNP E1的表達(dá)率分別為27.3%、54.2%、66.1%、81.4%，且逐漸升高（χ2趨勢(shì)=26.59，P<0.001）。p-ERK1/2、p-c-Fos、hnRNP E1蛋白在子宮頸癌Ⅱ/Ⅲ期者的陽(yáng)性率均高于Ⅰ期者，

8、p-Src、p-ERK1/2、p-c-Fos、hnRNP E1蛋白在子宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移者的陽(yáng)性率高于未轉(zhuǎn)移者（P<0.05）。
　　（3）p-ERK1/2與p-Src、p-c-Fos、hnRNP E1，p-c-Jun與hnRNP E1蛋白表達(dá)之間均存在正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），其他因子表達(dá)之間的相關(guān)性未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　（4）HPV16感染與p-ERK1/2蛋白表達(dá)在CINⅠ組、CINⅡ/Ⅲ組和SCC組均

9、存在正相加交互作用。
　?。?）采用多因素Logistic回歸對(duì)不同級(jí)別子宮頸病變相關(guān)因素進(jìn)行分析，最終進(jìn)入模型的因素有：CINⅠ組為洗澡頻率、首次性交年齡、婦科病史；CINⅡ/Ⅲ組為洗澡頻率、首次性交年齡、婦科病史；SCC組為職業(yè)、首次性交年齡、婦科病史、產(chǎn)次。其中洗澡頻率高為保護(hù)因素，職業(yè)為農(nóng)民、首次性交年齡小、有婦科病史、產(chǎn)次多為危險(xiǎn)因素。
　　結(jié)論：
　　（1）HPV16感染者患CINⅠ、CINⅡ/Ⅲ、子宮頸癌

10、的風(fēng)險(xiǎn)均增加。
　?。?）p-Src、p-ERK1/2、p-c-Fos、p-c-Jun、hnRNP E1蛋白高表達(dá)可能導(dǎo)致患子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，ERK信號(hào)通路關(guān)鍵因子的活化與子宮頸癌的臨床分期和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
　?。?）p-ERK1/2蛋白與p-Src、p-c-Fos和hnRNP E1蛋白的表達(dá)均存在正相關(guān)關(guān)系，推測(cè)ERK信號(hào)通路可被其上游因子Src激活，活化后的ERK可能對(duì)下游的核轉(zhuǎn)錄因子c-Fos、c-Jun及轉(zhuǎn)錄相關(guān)核

11、蛋白hnRNP E1存在調(diào)節(jié)作用，引起p-c-Fos、p-c-Jun、hnRNP E1蛋白的高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)子宮頸癌癌變的進(jìn)展和惡化，這可能是子宮頸癌發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制之一。
　?。?）HPV16感染與p-ERK1/2蛋白高表達(dá)在子宮頸癌變中存在正相加交互作用，提示兩者同時(shí)存在時(shí)可能增加子宮頸癌和癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　?。?）洗澡頻率高為子宮頸癌發(fā)生的保護(hù)因素，而職業(yè)為農(nóng)民、首次性交年齡小、有婦科病史、產(chǎn)次多為子宮頸癌發(fā)生的