農(nóng)村和城市食管鱗癌患者生存對比分析及P53在兩組患者中的表達和臨床意義.pdf

1、1研究背景和目的:
　　中國人食管癌具有典型的地域性分布特征，具有顯著的高低發(fā)區(qū)之分，高、低發(fā)區(qū)的發(fā)病率和死亡率可相差高達500倍[1]，而高發(fā)區(qū)主要位于山區(qū)和農(nóng)村，城市地區(qū)相對少見。中國人食管癌97％以上的組織學類型是食管鱗狀細胞癌（簡稱食管鱗癌），與西方國家以食管腺癌為主要組織學類型明顯不同。食管癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多基因共同作用下的多階段演進的病理變化過程。
　　營養(yǎng)元素缺乏，特別是維生素和微量元素的缺乏是中國人食管

2、癌發(fā)生的主要危險因素之一[2]。因此，食管癌在我國被稱為是一種“窮病”。亞硝胺暴露、霉菌毒素感染和人類乳頭瘤病毒（human papilloma virus, HPV）感染也被認為是中國食管癌高發(fā)區(qū)居民食管癌發(fā)生的重要危險因素[3]。因此我國食管癌高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者，特別是農(nóng)村患者，暴露于環(huán)境中危險因素的程度可能更高。與此相反，城市食管癌患者在亞硝胺暴露、生物危險因素感染程度方面可能更低。同時，城市患者在飲食結(jié)構、營養(yǎng)狀況、經(jīng)濟水平及醫(yī)

3、療資源方面顯著優(yōu)于農(nóng)村患者。這些可能是城市地區(qū)食管癌患者少見的原因之一，并可能會對預后產(chǎn)生一定的影響。但是有關農(nóng)村和城市食管鱗癌患者生存對比分析的報道非常少見。
　　現(xiàn)有的P53基因突變譜分析結(jié)果表明，黃曲霉毒素B可引起p53基因249號密碼子第三位的堿基顛換，從而形成其特殊的突變；環(huán)境中的亞硝胺也可引起P53的點突變[4-5]。Wang等[6]報道了P53－Rb信號轉(zhuǎn)導通路的改變是食管癌發(fā)生過程中的重要分子機制。農(nóng)村和城市食管鱗

4、癌患者在發(fā)病危險因素的暴露程度方面有很大的差異，然而有關 P53分別在農(nóng)村和城市食管鱗癌患者組織中的表達是否有差異，及其分別與臨床病理特征的關系研究尚為少見。
　　因此，本研究通過對來自農(nóng)村和城市的41,520例均行食管癌根治術的食管鱗癌患者進行對比分析，探討農(nóng)村和城市患者的生存差異及其影響因素和 P53分別在兩組患者中的表達及其臨床意義，對食管癌防控、高危人群預警和相關分子檢測提供可行性的決策依據(jù)。
　　2材料與方法:

5、r>　　2.1研究對象
　　本研究41,520例食管鱗癌患者的一般資料、病理信息、臨床診療和隨訪結(jié)果均來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室50萬例食管癌及賁門癌臨床信息及生物樣本大數(shù)據(jù)庫（1973-2015年）。農(nóng)村患者37,968例，占91.4%，其中男性23,685例，平均診斷年齡58.89±8.64歲；女性14,283例，平均診斷年齡59.51±8.49歲。城市患者3,552例，其中男性2,400例，平均診斷年

6、齡60.65±9.10歲；女性1,152例，平均診斷年齡62.31±9.13歲。所有患者均行食管癌根治術治療。
　　2.2臨床信息收集與隨訪
　　患者的一般信息及病理信息等均來自患者所在治療醫(yī)院的住院病歷記錄，包括一般信息、詳細地址、聯(lián)系方式等，術后病理診斷均明確，并到相關治療醫(yī)院進行患者臨床及病理信息的核查和補充。通過電話隨訪、入戶調(diào)查、村醫(yī)詢問等方式進行患者的生存隨訪，末次隨訪時間為2016年4月，隨訪成功率為92%。<

7、br>　　2.3方法
　　1.分別對來農(nóng)村的37,968例和城市的3,552例食管鱗癌患者臨床資料進行回顧性分析，主要包括患者的一般信息（性別、年齡、高低發(fā)區(qū)）和病理信息（大體類型、分化程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、殘端癌的有無和TNM分期。
　　2.分別隨機選取56例農(nóng)村患者食管癌組織和距癌組織腫塊5cm以上的正常組織，以及29例城市患者食管癌組織和距癌組織腫塊5cm以上的正常組織進行免疫組化實驗，檢測P53蛋白的表達情況，并分析

8、食管癌組織中P53表達與各組患者臨床特征的關系，并進一步分析癌組織中 P53蛋白的表達對兩組患者預后的影響。
　　3.采用SPSS21.0軟件分析系統(tǒng)，農(nóng)村和城市食管鱗癌患者的一般信息（性別、年齡）和病理信息（如腫瘤部位、大體類型）采用卡方檢驗；生存時間按年計算，采用壽命表法計算1、3、5、年生存率，Kaplan-Meier和Log-rank法分析生存差異；采用多因素 Cox比例風險回歸模型分析生存主要影響因素，檢驗水準為α=0.

9、05。
　　3結(jié)果:
　　3.1農(nóng)村和城市食管鱗癌患者性別、年齡、高低發(fā)區(qū)和病理特征等分布
　　41,520例食管鱗癌患者中，農(nóng)村患者37,968例，占91.4%，遠高于城市患者（3,552例，8.6%）。農(nóng)村和城市食管鱗癌患者的男女比例分別為1.7:1和2.1:1，性別分布存在明顯差異（?2=37.405，P=0.000）。農(nóng)村男性（58.89±8.64歲）和女性（59.51±8.49歲）食管癌患者平均診斷年齡均明顯

10、低于城市患者（男，60.65±9.10歲；女，62.31±9.13歲）（P=0.000）。農(nóng)村食管癌患者高發(fā)區(qū)所占比例高于城市（農(nóng)村高發(fā)區(qū)患者：65.0%vs.城市高發(fā)區(qū)患者：46.7%，?2=467.639， P=0.000）；農(nóng)村患者早期癌（0+Ⅰ期）所占比例（11.8%）明顯低于城市（13.9%），而農(nóng)村中晚期（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期）患者所占比例（88.2%）高于城市（86.1%）（?2=25.787，P=0.000）。
　　3.2

11、農(nóng)村和城市食管鱗癌患者生存對比及影響因素分析
　　壽命表法分析結(jié)果顯示：農(nóng)村和城市食管鱗癌患者的1、3、5年生存率分別為90.0%、69.0%、55.0%和87.0%、64.0%、52.0%。Kaplan-Meier和Log-rank總體分析顯示：農(nóng)村食管癌患者整體生存明顯優(yōu)于城市患者（?2=15.503， P=0.000）。年齡、性別和病理分期多因素分層分析顯示：農(nóng)村≥50歲男性和≥50歲女性中期（Ⅱa、Ⅱb期）的患者生存明顯優(yōu)

12、于城市患者（男：?2=14.868， P=0.000；女：?2=8.025，P=0.005）；但是，農(nóng)村和城市患者在早期（0、Ⅰ期）和晚期（Ⅲ、Ⅳ期）生存無差異（P>0.05）。
　　3.3多因素Cox比例風險回歸模型分析
　　Cox比例風險回歸模型分析顯示：影響農(nóng)村食管鱗癌患者生存的獨立危險因素為性別、年齡、高低發(fā)區(qū)、TNM分期、腫瘤分化程度、腫瘤部位；而影響城市食管鱗癌患者生存的獨立危險因素為性別、年齡、高低發(fā)區(qū)、TNM

13、分期；農(nóng)村和城市患者綜合分析顯示：男性、診斷年齡≥50歲、城市、低發(fā)區(qū)、TNM分期加深、腫瘤分化差、上段腫瘤、殘端癌陽性是食管鱗癌患者預后差的獨立危險因素，而女性、年齡<50歲、農(nóng)村、高發(fā)區(qū)、腫瘤分化較好、殘端癌陰性是食管鱗癌患者預后好的保護因素。
　　3.4 P53分別在農(nóng)村和城市食管鱗癌患者中的表達及對預后的分析
　　農(nóng)村食管鱗癌患者食管正常組織和食管癌組織 P53的陽性表達率分別為7.1%(4/56)和64.3%(36

14、/56)，兩者間P53的表達具有顯著的差異（P<0.05）；城市食管鱗癌患者食管正常組織和食管癌組織P53的陽性表達率分別為6.9%(2/29)和61.1%（18/29），兩者間P53的表達也具有顯著的差異(P<0.05)；但是農(nóng)村和城市間患者食管癌組織P53的陽性表達率相似（農(nóng)村：64.3%vs城市：62.1%， P>0.05）。農(nóng)村和城市患者癌組織中P53的表達均與性別、年齡、分化程度和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無關（P>0.05）。農(nóng)村患者食

15、管癌組織中P53表達陰性與表達陽性生存相似（?2=0.163，P=0.686），與農(nóng)村患者相似，城市患者食管癌組織中P53表達陰性與表達陽性生存也相似（?2=0.267，P=0.605）。食管癌組織中 P53的陽性表達均不是影響農(nóng)村、城市患者生存的獨立危險因素，也不是影響農(nóng)村城市整體食管鱗癌患者生存的獨立危險因素。
　　4結(jié)論:
　　1)農(nóng)村地區(qū)食管癌患者整體生存優(yōu)于城市患者；
　　2)男性、診斷年齡≥50歲、城市、低