適應原類藥用植物作用機制和中藥活血機理的化學信息學研究.pdf

1、本論文由三大部分構成，第一部分為藥用植物信息分析學的方法學構建，第二部分為藥用植物信息分析學在適應原植物上的活性物質基礎探討，第三部分為基于P2Y1受體蛋白的抗血栓藥用植物篩選。
　　第一部分:以藥用植物作為主體，由計算機虛擬篩選作為方法學基礎的中心內容，延展開來，以中藥信息學、網絡藥理學所包含各項內容作為技術手段，設計出一套從頭至尾高效且準確的方法來揭示藥用植物藥效物質基礎，并且預測藥用植物化合物的潛在生物作用活性的方法學;從藥

2、用植物所含化合物的確定、到虛擬篩選判斷其作用靶點，至評價其所調控的信號通路和疾病網絡。按照計算機虛擬篩選、中藥信息學及網絡藥理學的各項實驗技術手段構建出完整的技術路線及整體實施方法。
　　首先，確定作為研究對象的藥用植物。主要分為三類:1.常見，但作用機制較為復雜的藥用植物;2.傳統(tǒng)使用歷史悠久，但研究尚未成熟的藥用植物;3.“老藥新用”的藥用植物。其次，對研究對象中所含的天然產物信息進行收集和整理，構建出待測天然產物化合物數據庫

3、。隨后，對這些天然產物進行預處理，包括類藥性分析、ADME/T口服及吸收毒性預測以及假陽性化合物的排除。接下來則是最為核心步驟:計算機輔助虛擬篩選。設計的虛篩步驟將三種不同理論基礎的技術手段串聯為以下三步:1.基于藥效團理論的虛擬尋靶;2.基于小分子形狀相似度的二次匹配驗證;3.基于分子對接技術的化合物-靶點作用精細分析。當篩選得到對應的生物靶標集合之后，利用網絡藥理學的各項工具手段以及各相關靶點注釋及關聯關系數據庫，分析出所得靶點同信

4、號通路以致相關疾病之間的聯系。最后，構建出藥用植物-天然產物-生物靶標-信號通路-相關疾病的作用網絡圖并進行詳細闡述。
　　第二部分:藥用植物信息分析學在適應原植物作用機制共性上的探索。適應原類藥用植物(adaptogen)，能夠非特異性的增強人類抵抗力，能夠作用于人體的不同組織器官及系統(tǒng)，對各部分進行調節(jié)，從而有助機體在不良環(huán)境條件暨應激條件下保持在一個最佳的穩(wěn)態(tài)(homeostasis)。目前被確認的適應原類植物有很多種，如:

5、人參Panax ginsengC.A.Mey、五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.、刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms、紅景天Rhodiola crenulata(Hook.f.et Thoms.)S.H.Fu、瑪咖Lepidium meyenii Walp等。
　　因為適應原類植物具有分類廣泛、所含活性產物種類復雜的特點，需要對其整

6、體性的研究和確認。選取了瑪咖、人參、西洋參、五味子、淫羊藿等藥用植物等作為研究對象，按照第一部分構建的藥用植物信息分析學方法學技術手段，分別分析并且預測其所含天然產物、篩選得到的生物靶標集合及其信號通路、相關疾病之間的相互作用網絡圖。根據不同的藥用植物的網絡圖，總結并歸納適應原類藥用植物的作用特點為內源性刺激應激(Response to endogenous stimulus)以及激素應答（Response to hormone）。

7、r>　　第三部分:藥用植物信息分析學在抗血栓作用藥用植物上的應用。心腦血管疾病(Cardiovascular dieseases，CVDs)是全球首名的致死成因，而且誘發(fā)心腦血管疾病的因素也較為復雜，主要發(fā)病模式表現為中風、高血壓、心律失常和血栓。而其中，血小板凝集誘導的血栓形成會阻礙血液循環(huán)，誘發(fā)各種急性和慢性動脈血管疾病。P2Y1受體蛋白能夠促進血小板凝集，它能夠作為重要的抗血栓藥物靶標。MRS2500是他的一個配體小分子藥物，P2

8、Y1受體的七個跨膜區(qū)內提供了完整的結合位點可以使其配合對接于其口袋中作為核苷酸拮抗劑。TCMSP包含了499種中國藥典所記載注冊的中草藥及其29384個天然產物組成的數據庫。
　　此部分獨創(chuàng)性地運用藥用植物信息分析學技術手段，將這些天然產物同P2Y1受體蛋白以MRS2500的結合口袋進行對接計算，通過對接模式的研究及打分，可以評價這些化合物作為P2Y1受體蛋白拮抗劑的結合能力強弱，進而篩選出潛在的抗血栓藥物。在本項研究中，來自中草