甲狀腺毒性周期性麻痹的臨床與遺傳學(xué)特點(diǎn)研究.pdf

1、目的：甲狀腺毒性周期性麻痹(TPP)是一種病情嚴(yán)重的危及生命的離子通道病，主要臨床表現(xiàn)為伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的反復(fù)發(fā)作的低鉀血癥和肌無(wú)力癥狀。目前認(rèn)為內(nèi)向校正鉀離子通道障礙與部分TPP發(fā)病相關(guān)。不僅在高加索人發(fā)現(xiàn)存在這種相關(guān)性，在新加坡人群也存在類(lèi)似的相關(guān)性。但作為擁有世界上最多數(shù)量TPP患者的中國(guó)大陸人群，其潛在的基因危險(xiǎn)因素尚未完全明確。本研究分析TPP患者的病例資料，了解中國(guó)大陸TPP患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，并通過(guò)基因檢測(cè)分析TPP患者

2、的KCNJ18、KCNJ2基因周?chē)亩鄳B(tài)性位點(diǎn)（rs623011、rs312691）等基因突變的遺傳學(xué)特點(diǎn)，探討TPP患者的表型與基因型的相關(guān)性及其可能的發(fā)病機(jī)制。
　　方法：收集2011年1月份至2014年1月份間5個(gè)臨床試驗(yàn)中心的127例TPP患者的臨床資料，對(duì)其進(jìn)行分析與總結(jié)。并提取TPP患者及102例甲狀腺功能亢進(jìn)患者（對(duì)照組）的外周血基因組DNA。運(yùn)用PCR的方法，擴(kuò)增KCNJ18基因的外顯子、KCNJ2基因外顯子、基因

3、多態(tài)性位點(diǎn)（rs623011、rs312691），并以瓊脂糖凝膠電泳鑒定PCR產(chǎn)物，PCR產(chǎn)物經(jīng)過(guò)純化后DNA直接進(jìn)行測(cè)序，確定基因突變的類(lèi)型。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，分別回顧性分析KCNJ18基因突變患者和非KCNJ18基因突變患者的臨床特征，并分析其表型與基因型的相關(guān)性。同時(shí)分析TPP組與對(duì)照組的基因多態(tài)性位點(diǎn)（rs623011、rs312691）的突變特點(diǎn)。
　　結(jié)果：
　　1、基因突變特點(diǎn)
　　（1）127例TPP患

4、者中發(fā)現(xiàn)4例患者的KCNJ18基因存在雜合突變，分別為p.Q126X、p.A200P、p.K360T、p. E388K，其中p.Q126X、p.K360T、p. E388K為未報(bào)道的新突變，氨基酸保守性分析提示這4種突變的氨基酸位點(diǎn)在不同種群之間均具有高度保守性，其中p.K360T、p. E388K在鉀通道Kir2.x蛋白家族具有高度保守性。KCNJ18基因突變導(dǎo)致的TPP占TPP患者的3.1％。
　　（2）127例TPP與對(duì)照組

5、102例甲狀腺功能亢進(jìn)患者的基因多態(tài)位點(diǎn)rs623011分析結(jié)果提示TPP患者的rs623011位點(diǎn)的等位基因A的頻率為0.772，對(duì)照組為0.461，AA型的甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生TPP的風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組的11.94倍。TPP患者的rs312691位點(diǎn)的等位基因C的頻率為0.799，對(duì)照組為0.471，CC型的甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生TPP的風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照組的10.57倍。
　　2、臨床表型特點(diǎn)：4例KCNJ18基因突變的TPP患者均為男

6、性，病程持續(xù)時(shí)間為2-8小時(shí)，發(fā)病年齡19-25歲，且均表現(xiàn)為重度的肌無(wú)力。4例KCNJ18基因突變的TPP患者在肌無(wú)力發(fā)病前均沒(méi)有被診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)。隨訪(fǎng)顯示3例TPP患者出現(xiàn)了再次發(fā)作，甲狀腺功能亢進(jìn)緩解后沒(méi)有再次出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀。123例非KCNJ18基因突變的TPP患者也均為男性，發(fā)病年齡16-62歲，病程持續(xù)時(shí)間為1小時(shí)至6天，約一半的患者表現(xiàn)為重度的肌無(wú)力癥狀。在治療期間36例患者出現(xiàn)了再次發(fā)作，甲狀腺功能亢進(jìn)緩解后沒(méi)有再

7、次出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀。127例TPP患者均存在低鉀血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)，并伴有肌酸激酶(CK)升高。
　　3、基因型-表型相關(guān)性：本研究中4種KCNJ18基因突變均與TPP相關(guān)，導(dǎo)致的TPP較非KCNJ18基因突變的TPP患者的臨床癥狀更嚴(yán)重。但p.A200P也可導(dǎo)致散發(fā)性低鉀型周期性麻痹，提示該突變與TPP及低鉀型周期性麻痹均相關(guān)。基因多態(tài)位點(diǎn)rs623011、rs312691與TPP發(fā)病相關(guān)，但其與TPP的臨床表型無(wú)明顯相關(guān)性。<