尼可地爾脈沖遲釋片制備及其體內外釋藥研究.pdf

1、目的：本課題旨在應用現(xiàn)代制劑技術研制尼可地爾脈沖遲釋片?？疾炷峥傻貭柕男∧c吸收特性；通過星點設計-效應面法優(yōu)化制劑處方，使尼可地爾脈沖遲釋片能維持一定釋藥時滯，并能在預設時間有效快速釋放藥物；并以家兔為實驗對象，建立尼可地爾體內血藥濃度測定方法，初步研究尼可地爾脈沖遲釋片體內藥動學和生物利用度。本課題為尼可地爾新劑型的研究開發(fā)奠定基礎，為心腦血管疾病的治療提供一種符合生物節(jié)律性且順應性好的尼可地爾脈沖遲釋制劑。
　　方法:

2、　　1、尼可地爾大鼠小腸吸收的研究
　　利用大鼠小腸的生理狀況與人相似的特點，建立了大鼠在體腸循環(huán)模型，對尼可地爾的腸吸收動力學進行初步研究。以 HPLC測定腸循環(huán)液中尼可地爾的含量，考察尼可地爾在不同濃度、不同吸收腸段及不同pH環(huán)境下的吸收情況。
　　2、尼可地爾脈沖遲釋片制備工藝和處方研究
　　建立尼可地爾制劑的體外釋放度測定方法，確定了遲釋制劑釋放曲線取樣點及釋放標準，并制定了體外釋藥行為的評價方法。采用壓制包衣

3、法制備尼可地爾脈沖遲釋片，以藥物累計釋放百分率為考察指標，在對HPMC粘度和用量、EC用量、填充劑用量比進行單因素考察的基礎上，采用星點設計-效應面法對制劑處方進一步優(yōu)化，得到最佳制劑處方；并對脈沖遲釋片進行釋放均一性、工藝重現(xiàn)性考察。2、尼可地爾脈沖遲釋片制劑處方前研究。
　　3、建立HPLC法測定尼可地爾脈沖遲釋片的含量
　　4、藥物動力學的初步研究及體內外相關性評價
　　建立HPLC法測定家兔體內的尼可地爾血藥濃

4、度；并以尼可地爾脈沖遲釋片為受試制劑，以尼可地爾普通片為參比制劑，測定血藥濃度并擬合藥動學參數(shù)，計算相對生物利用度，評價藥物在家兔體內的釋藥過程，并進行體內外相關性評價。
　　結果：
　　1、尼可地爾在不同濃度、不同 pH環(huán)境下吸收速率常數(shù)無顯著性差異，在不同腸段間吸收速率常數(shù)具有顯著性差異，其吸收百分率順序為空腸＞十二指腸＞回腸＞結腸；尼可地爾大鼠腸吸收為表觀一級動力學過程，推測吸收機理主要為被動擴散。
　　2、確定

5、了尼可地爾脈沖遲釋片體外釋放度測定方法，為脈沖遲釋片處方優(yōu)化提供可靠、準確的測定方法。經單因素考察及星點設計-效應面法對制劑處方進行篩選與優(yōu)化，確定了最終制劑處方及制備工藝。片芯處方（80mg/片）為：尼可地爾10mg，CMS-Na3.2mg，CC-Na1.6mg，乳糖65.2mg，硬脂酸鎂0.5％。外包衣處方（300mg/片）為：HPMC用量89.0mg，EC46.2mg，MCC57.4mg，乳糖107.4mg，硬脂酸鎂0.5%。制備

6、工藝為：采用粉末直接壓片法制備片芯，采用壓制包衣法制備尼可地爾脈沖遲釋片。
　　3、本文建立的測定脈沖遲釋片中尼可地爾濃度的HPLC法快速、準確、重復性好，為尼可地爾脈沖遲釋片質量控制提供了準確、精密的方法。
　　4、藥動學初步研究表明尼可地爾脈沖遲釋片在家兔體內呈單室模型分布。脈沖遲釋片中藥物消除半衰期（t1/2）為0.326h，平均滯留時間MRT(0-t)為3.04h，明顯高于普通片（MRT(0-t)=0.876h）。以

7、尼可地爾普通片為參比制劑，脈沖遲釋片相對生物利用度為94.53%。釋藥時滯（Tlag）為2.381h。體外釋放度與體內吸收度的相關系數(shù)為0.987（＞0.95），表明體內外相關性良好。
　　結論：
　　本課題對尼可地爾大鼠小腸吸收特性進行了研究，結果表明，尼可地爾在大鼠整個腸段均有較好吸收，因此，將尼可地爾研制成需經過一定時滯后釋藥的脈沖遲釋制劑是可行的。本課題建立了HPLC法測定脈沖遲釋片中尼可地爾的含量，并制定了脈沖遲釋