尼可地爾脈沖遲釋片制備及其體內(nèi)外釋藥研究.pdf

1、目的：本課題旨在應(yīng)用現(xiàn)代制劑技術(shù)研制尼可地爾脈沖遲釋片?？疾炷峥傻貭柕男∧c吸收特性；通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化制劑處方，使尼可地爾脈沖遲釋片能維持一定釋藥時(shí)滯，并能在預(yù)設(shè)時(shí)間有效快速釋放藥物；并以家兔為實(shí)驗(yàn)對象，建立尼可地爾體內(nèi)血藥濃度測定方法，初步研究尼可地爾脈沖遲釋片體內(nèi)藥動學(xué)和生物利用度。本課題為尼可地爾新劑型的研究開發(fā)奠定基礎(chǔ)，為心腦血管疾病的治療提供一種符合生物節(jié)律性且順應(yīng)性好的尼可地爾脈沖遲釋制劑。
　　方法:

2、　　1、尼可地爾大鼠小腸吸收的研究
　　利用大鼠小腸的生理狀況與人相似的特點(diǎn)，建立了大鼠在體腸循環(huán)模型，對尼可地爾的腸吸收動力學(xué)進(jìn)行初步研究。以 HPLC測定腸循環(huán)液中尼可地爾的含量，考察尼可地爾在不同濃度、不同吸收腸段及不同pH環(huán)境下的吸收情況。
　　2、尼可地爾脈沖遲釋片制備工藝和處方研究
　　建立尼可地爾制劑的體外釋放度測定方法，確定了遲釋制劑釋放曲線取樣點(diǎn)及釋放標(biāo)準(zhǔn)，并制定了體外釋藥行為的評價(jià)方法。采用壓制包衣

3、法制備尼可地爾脈沖遲釋片，以藥物累計(jì)釋放百分率為考察指標(biāo)，在對HPMC粘度和用量、EC用量、填充劑用量比進(jìn)行單因素考察的基礎(chǔ)上，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對制劑處方進(jìn)一步優(yōu)化，得到最佳制劑處方；并對脈沖遲釋片進(jìn)行釋放均一性、工藝重現(xiàn)性考察。2、尼可地爾脈沖遲釋片制劑處方前研究。
　　3、建立HPLC法測定尼可地爾脈沖遲釋片的含量
　　4、藥物動力學(xué)的初步研究及體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià)
　　建立HPLC法測定家兔體內(nèi)的尼可地爾血藥濃

4、度；并以尼可地爾脈沖遲釋片為受試制劑，以尼可地爾普通片為參比制劑，測定血藥濃度并擬合藥動學(xué)參數(shù)，計(jì)算相對生物利用度，評價(jià)藥物在家兔體內(nèi)的釋藥過程，并進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià)。
　　結(jié)果：
　　1、尼可地爾在不同濃度、不同 pH環(huán)境下吸收速率常數(shù)無顯著性差異，在不同腸段間吸收速率常數(shù)具有顯著性差異，其吸收百分率順序?yàn)榭漳c＞十二指腸＞回腸＞結(jié)腸；尼可地爾大鼠腸吸收為表觀一級動力學(xué)過程，推測吸收機(jī)理主要為被動擴(kuò)散。
　　2、確定

5、了尼可地爾脈沖遲釋片體外釋放度測定方法，為脈沖遲釋片處方優(yōu)化提供可靠、準(zhǔn)確的測定方法。經(jīng)單因素考察及星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對制劑處方進(jìn)行篩選與優(yōu)化，確定了最終制劑處方及制備工藝。片芯處方（80mg/片）為：尼可地爾10mg，CMS-Na3.2mg，CC-Na1.6mg，乳糖65.2mg，硬脂酸鎂0.5％。外包衣處方（300mg/片）為：HPMC用量89.0mg，EC46.2mg，MCC57.4mg，乳糖107.4mg，硬脂酸鎂0.5%。制備

6、工藝為：采用粉末直接壓片法制備片芯，采用壓制包衣法制備尼可地爾脈沖遲釋片。
　　3、本文建立的測定脈沖遲釋片中尼可地爾濃度的HPLC法快速、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，為尼可地爾脈沖遲釋片質(zhì)量控制提供了準(zhǔn)確、精密的方法。
　　4、藥動學(xué)初步研究表明尼可地爾脈沖遲釋片在家兔體內(nèi)呈單室模型分布。脈沖遲釋片中藥物消除半衰期（t1/2）為0.326h，平均滯留時(shí)間MRT(0-t)為3.04h，明顯高于普通片（MRT(0-t)=0.876h）。以

7、尼可地爾普通片為參比制劑，脈沖遲釋片相對生物利用度為94.53%。釋藥時(shí)滯（Tlag）為2.381h。體外釋放度與體內(nèi)吸收度的相關(guān)系數(shù)為0.987（＞0.95），表明體內(nèi)外相關(guān)性良好。
　　結(jié)論：
　　本課題對尼可地爾大鼠小腸吸收特性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，尼可地爾在大鼠整個(gè)腸段均有較好吸收，因此，將尼可地爾研制成需經(jīng)過一定時(shí)滯后釋藥的脈沖遲釋制劑是可行的。本課題建立了HPLC法測定脈沖遲釋片中尼可地爾的含量，并制定了脈沖遲釋