丹參口服脈沖遲釋制劑的研究.pdf

1、口服脈沖釋藥系統(tǒng)(pulsed oral drug delivery system)是根據(jù)時辰藥理學(xué)及時辰藥動學(xué)原理，定時釋放有效劑量藥物的新型給藥系統(tǒng)。它可以根據(jù)某些疾病的生物節(jié)律性特點，按時間治療學(xué)的思路，定時定量釋藥，以提高病人治療的順應(yīng)性。
　　 丹參片收載于《中國藥典》2005年版一部，具有活血化淤、理氣止痛之功效。其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療冠心病、胸悶、心絞痛的常用中藥。本文選用丹參片為模型藥物，采用現(xiàn)代化工

2、藝技術(shù)制備出丹參口服脈沖遲釋制劑。丹參口服脈沖遲釋片是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合疾病的特點、臨床需要及現(xiàn)代藥劑學(xué)劑型的要求，運用現(xiàn)代技術(shù)和方法制成的中藥脈沖定時釋藥系統(tǒng)，符合疾病治療的生物節(jié)律性特點。
　　 丹參作為單味藥，有效成分比較明確，對其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥效的研究較為深入。本文應(yīng)用生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)原理設(shè)計脈沖定時釋藥系統(tǒng)，主要進行了丹參提取純化工藝、在體小腸吸收篩選有效部位和吸收性能考察、脈沖遲釋片制備工藝、制劑

3、質(zhì)量控制、體內(nèi)釋藥過程和藥動學(xué)初步評價的研究工作。該制劑的研究對心腦血管疾病的預(yù)防與治療有著重要意義，并將為心腦血管系統(tǒng)疾病提供一種安全高效、質(zhì)量穩(wěn)定可控、與生理節(jié)律同步控制釋藥的中藥新劑型。
　　 1.提取純化工藝研究在本研究項目之前，課題組已完成了復(fù)方丹參脈沖控釋片的制備及體內(nèi)外釋藥的初步研究工作。研究中發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方其提取物量較大，制劑質(zhì)量難以控制等問題，不利于緩釋、控釋制劑的制備。為了盡可能的去除與本藥臨床療效無關(guān)的雜質(zhì)

4、成分，并提高所得提取物中有效成分的含量，使得其有效成分穩(wěn)定可控，在查閱大量文獻后，本文采用堿處理法，在前期課題丹參最優(yōu)提取純化工藝基礎(chǔ)上進行改進。對丹參提取液采用堿化后加熱回流的處理方法，并通過正交試驗以多指標(biāo)進行綜合考察，篩選出最佳提取純化工藝。結(jié)果表明，改進后的丹參提取純化工藝與原工藝相比，丹參干浸膏量有所減少，但所含雜質(zhì)較少，單位干浸膏內(nèi)丹參素的含量提高了1倍左右。按改進后的工藝對丹參進行提取純化，丹參素的轉(zhuǎn)移率可達72.88％左

5、右，表明改進后的工藝穩(wěn)定可行，得到的提取物更便于制劑。
　　 2.大鼠在體小腸吸收實驗研究藥物的胃腸道吸收研究是制劑處方前研究的重要組成部分，它能夠指導(dǎo)人們針對藥物的吸收機理和吸收部位而選用相應(yīng)的劑型，或考察藥物活性成分在吸收部位的吸收程度與速度。近年來，雖然對于丹參素藥理作用方面的研究報道較多，但其在腸道內(nèi)吸收性能的研究較少。故本文以丹參素作為指標(biāo)性成分，通過大鼠在體小腸吸收實驗，研究不同pH腸回流液、不同藥物濃度和不同腸段丹

6、參提取物的吸收情況，考察有效吸收部位。結(jié)果表明：不同濃度的丹參素在整個腸段均有吸收，吸收速率無顯著性差異，最大吸收率為30％左右，同一濃度下的丹參素在不同腸段的吸收速率有顯著性差異，其在十二指腸和空腸段吸收較多，而在結(jié)腸和回腸部位吸收相對較少。丹參素在大鼠小腸主要通過被動轉(zhuǎn)運機制吸收，為一級吸收過程，腸回流液pH值對其在整個腸段內(nèi)的吸收無明顯影響。以上研究結(jié)果為后續(xù)劑型的選擇和制備工藝的確定提供了生物藥劑學(xué)依據(jù)。
　　 3.脈沖

7、遲釋片制備工藝的研究本文所研制的丹參口服脈沖遲釋片是由具有延遲釋藥效果的干包衣層和具有脈沖釋藥效果的片芯組成。以丹參素的累積釋放百分率為考察指標(biāo)，建立了脈沖遲釋片體外釋藥評價方法。采用濕法制粒壓片法制備片芯，并考察了崩解劑、填充劑、潤滑劑和潤濕劑對片芯的影響。最終確定CMS-Na和善達starch1500作為崩解劑，兩種崩解劑用量分別為片芯重量的6％；CMS-Na采用內(nèi)加法，善達starch1500采用外加法，片芯重150mg。外包衣層

8、采用粉末直接壓片法，并分別考察了HPMC粘度及用量、填充劑種類、阻滯劑與包衣層用量等因素對時滯及體外釋放度的影響。確定的最優(yōu)外衣層處方為：HPMC(K100LV，粘度：100mPa·s)用量40％，MCC用量20％，EC用量15％，乳糖用量25％，外包衣層重200mg。根據(jù)確定的最優(yōu)處方，對不同批次脈沖遲釋片的釋藥曲線進行相似性和重現(xiàn)性考察，結(jié)果均較好。所制備的遲釋片在體外延遲釋放時間約為4h，然后迅速脈沖式釋藥，5h后藥物的釋放可達9

9、0％以上。
　　 4.脈沖遲釋片的質(zhì)量控制建立了丹參口服脈沖遲釋片中指標(biāo)性成分丹參素的質(zhì)量分析方法，采用薄層層析法(TLC)對丹參素進行定性鑒別和高效液相色譜法(HPLC)對其進行含量測定。結(jié)果表明，以上方法快速、準(zhǔn)確、方便，為課題的研究及制劑質(zhì)量的控制提供了可靠而實用的分析手段。
　　 5.脈沖遲釋片的體內(nèi)釋藥過程與藥動學(xué)初步研究以家兔為實驗對象、丹參素為指標(biāo)性成分，對丹參脈沖遲釋片進行了體內(nèi)藥動學(xué)研究；并建立了丹參素

10、血藥濃度測定方法，進行了方法學(xué)考察。家兔口服相同劑量的受試制劑和參比制劑(丹參提取物水溶液)，測定血藥濃度，并將血藥濃度實測值用DAS2.0藥動學(xué)軟件進行曲線擬合并求算藥物動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明：采用高效液相色譜法測定血漿中丹參素的濃度，簡便、靈敏，專屬性強。兩種制劑在家兔體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程均符合單室模型特征，二者的達峰濃度Cmax相差不大，而tlag有明顯差異，受試制劑的tlag比參比制劑延長3.43h，受試制劑的tmax與tlag之

11、間間隔約1.08h，吸收半衰期t1/2(Ka)和消除半衰期t1/2(Ke)分別為0.865±0.012h和1.295±0.091h。以上結(jié)果表明：所制備的脈沖遲釋片在家兔體內(nèi)經(jīng)一定時間(約3.5h)后迅速釋藥，且吸收迅速。具有較好的遲釋和脈沖釋藥效果。由血藥濃度數(shù)據(jù)經(jīng)計算后得出，丹參脈沖遲釋片相對于丹參提取物水溶液其生物利用度為(112.3±23.1)％，表明丹參脈沖遲釋片具有較好的生物利用度，并初步提示二者具有生物等效性。通過體內(nèi)外相