蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)和復(fù)合體構(gòu)象預(yù)測(cè)方法的研究.pdf

1、在生物體中，催化酶反應(yīng)、疫苗培育、器官體外重建等多種生物過程都是通過蛋白質(zhì)之間的相互作用以及蛋白質(zhì)與其他分子間的相互作用實(shí)現(xiàn)的。蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)這些基本信息可以用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)之間的相互作用。本文研究了以下三個(gè)問題:蛋白質(zhì)分子對(duì)接過程的計(jì)算、兩個(gè)蛋白質(zhì)分子間結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測(cè)、多個(gè)蛋白質(zhì)形成復(fù)合體三維構(gòu)象的預(yù)測(cè)。當(dāng)今，計(jì)算機(jī)有能力計(jì)算數(shù)據(jù)量巨大的預(yù)測(cè)模型，因此研究人員可以通過蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型和分子對(duì)接方法預(yù)測(cè)復(fù)合體三維構(gòu)象。

2、r>　　 在計(jì)算生物學(xué)中，分子對(duì)接方法通過使用空間匹配信息和能量匹配信息模擬多個(gè)蛋白質(zhì)分子之間的相互作用過程?？臻g匹配信息決定了分子間是否發(fā)生相互作用，能量匹配信息決定了分子是否能夠穩(wěn)定結(jié)合。分子對(duì)接方法在藥物設(shè)計(jì)、材料設(shè)計(jì)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，可以分為剛性對(duì)接和柔性對(duì)接兩大類。剛性對(duì)接不改變每個(gè)對(duì)接分子的三維構(gòu)象，僅通過改變分子間的相對(duì)位置和方向來確定對(duì)接過程。柔性對(duì)接允許分子自身構(gòu)象在對(duì)接過程中發(fā)生變化，計(jì)算量較大，但可以預(yù)測(cè)分子

3、對(duì)接后的結(jié)構(gòu)變化情況。
　　 本文設(shè)計(jì)了兩個(gè)剛性分子對(duì)接方法。我們可以通過剛性移位操作來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)分子的對(duì)接結(jié)果。在剛性分子對(duì)接中，我們必須保證兩個(gè)對(duì)接分子的三維結(jié)構(gòu)均不發(fā)生變化，通過改變兩個(gè)分子之間的相對(duì)位置和方向來預(yù)測(cè)復(fù)合體的三維構(gòu)象。我們使用三維結(jié)構(gòu)信息計(jì)算相互作用區(qū)域中距離小于d的原子對(duì)個(gè)數(shù)最多的對(duì)接結(jié)構(gòu)。我們還使用統(tǒng)計(jì)能量函數(shù)評(píng)估多個(gè)對(duì)接結(jié)構(gòu)，并計(jì)算能量值最低的對(duì)接結(jié)構(gòu)。本文還設(shè)計(jì)了一個(gè)柔性分子對(duì)接方法。我們可以預(yù)測(cè)蛋

4、白質(zhì)間相互作用界面上殘基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)變化，計(jì)算出更為穩(wěn)定的復(fù)合體三維構(gòu)象。
　　 蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測(cè)是計(jì)算生物學(xué)中的一個(gè)基本問題。在生物體中，蛋白質(zhì)功能具有特異性，并且能夠以不同的力度與其它各類分子結(jié)合，其中也包括蛋白質(zhì)分子。蛋白質(zhì)與其它分子相互結(jié)合的區(qū)域被稱為蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定了結(jié)合位點(diǎn)的位置和形狀。
　　 蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的相似性預(yù)測(cè)可以抽象為單一子結(jié)構(gòu)搜索問題和子結(jié)構(gòu)對(duì)搜索問題。已有一個(gè)時(shí)間復(fù)雜度為O

5、((1/ε)5n)的離散化算法實(shí)現(xiàn)了子結(jié)構(gòu)的剛性變換。在此基礎(chǔ)上，我們提出了一個(gè)時(shí)間復(fù)雜度為O(log(1/ε)55n）的局部搜索算法解決相同的問題。
　　 計(jì)算生物學(xué)的另一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容是復(fù)合體三維構(gòu)象的預(yù)測(cè)。兩個(gè)以上功能相關(guān)的蛋白質(zhì)通過分子對(duì)接形成了具有特殊功能的復(fù)合體三維構(gòu)象。分子對(duì)接時(shí)，蛋白質(zhì)之間的相對(duì)位置和方向、蛋白質(zhì)自身構(gòu)象變化都是用于描述蛋白質(zhì)三維構(gòu)象的基本信息。復(fù)合體構(gòu)象可以通過計(jì)算機(jī)模擬分子結(jié)構(gòu)在三維空間中的對(duì)

6、接過程預(yù)測(cè)得到。
　　 復(fù)合體三維構(gòu)象算法可以用于解決三個(gè)蛋白質(zhì)形成復(fù)合體構(gòu)象的預(yù)測(cè)問題。首先，我們提出了一個(gè)時(shí)間復(fù)雜度為O(q13q23q3(log(1/ε)55)2)的離散化算法用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)合體構(gòu)象。在此基礎(chǔ)上，我們還提出了一個(gè)限定結(jié)合位點(diǎn)距離上界的啟發(fā)式算法解決同樣的問題，同時(shí)將時(shí)間復(fù)雜度降低至O(q13q23q3+(Mq12q22q3+MNq12q22q3)log(1/ε)55)。
　　 本文的主要研究工作和

7、創(chuàng)新點(diǎn):
　　 一、三維空間子結(jié)構(gòu)搜索問題的算法設(shè)計(jì)
　　 1.我們提出了一個(gè)局部搜索算法解決相似子結(jié)構(gòu)搜索問題。與已有的離散化算法相比，新算法將時(shí)間復(fù)雜度從O（（1/ε)5n）降低至O(log(1/ε)55），其中n是三維結(jié)構(gòu)中原子點(diǎn)的個(gè)數(shù)，ε×d為三維網(wǎng)格的單位長(zhǎng)度。當(dāng)ε非常小時(shí)，我們?cè)O(shè)計(jì)的新算法非常有效。
　　 一、蛋白質(zhì)形成復(fù)合體構(gòu)象的算法設(shè)計(jì)
　　 2.我們提出了一個(gè)離散化算法用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)合

8、體構(gòu)象，時(shí)間復(fù)雜度為O(q13q23q3(log(1/ε)55)2)，其中q1、q2、q3分別是三對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的長(zhǎng)度。在此基礎(chǔ)上，我們還提出了一個(gè)限定結(jié)合位點(diǎn)距離上界的啟發(fā)式算法解決同樣的問題，時(shí)間復(fù)雜度降低至O(q13q23q3+(Mq12q22q3+MNq12q22q3)log(1/ε)55)，其中M、N分別是在距離上界限定下可行的軸點(diǎn)對(duì)數(shù)和軸點(diǎn)三維坐標(biāo)個(gè)數(shù)。這兩種方法預(yù)測(cè)得到的復(fù)合體三維構(gòu)象基本相同。
　　 三、分子對(duì)接方法

9、設(shè)計(jì)
　　 3.我們?cè)O(shè)計(jì)了兩個(gè)剛性分子對(duì)接方法，通過使用空間匹配信息和能量匹配信息預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)分子的對(duì)接過程。這兩種方法預(yù)測(cè)得到蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的查全率和查準(zhǔn)率均比已有的預(yù)測(cè)方法至少提高了5％。
　　 4.我們還設(shè)計(jì)了一個(gè)柔性分子對(duì)接方法，通過預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)間相互作用界面上殘基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)變化，解決復(fù)合體三維構(gòu)象的預(yù)測(cè)問題。與剛性分子對(duì)接相比，柔性分子對(duì)接方法計(jì)算可得預(yù)測(cè)構(gòu)象的蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的查全率和查準(zhǔn)率至少提高3％。
　

10、　 本文的進(jìn)一步工作主要包括以下幾個(gè)方面:1.分子結(jié)構(gòu)的變化是由化學(xué)鍵的轉(zhuǎn)動(dòng)引起的，三個(gè)連續(xù)的化學(xué)鍵可以組成一個(gè)二面角。我們計(jì)劃使用vonMises分布預(yù)測(cè)這些二面角的分布。2.在一個(gè)分子中，相鄰的二面角并不是相互獨(dú)立的。我們計(jì)劃采用概率圖模型以及角度變化模型來刻畫所有可能的分子結(jié)構(gòu)。3.對(duì)稱型復(fù)合體分為兩種類型Cn和Dn，Cn可以抽象為環(huán)，Dn可以抽象為雙環(huán)。我們可以在相互作用網(wǎng)絡(luò)中尋找環(huán)和雙環(huán)以預(yù)測(cè)復(fù)合體。4.在相互作用網(wǎng)絡(luò)中，我