18F-FDG PET-CT在指導(dǎo)食管鱗癌放療局部加量中的應(yīng)用研究.pdf

1、第一部分18F-FDG PET/CT預(yù)測食管鱗癌根治性放療后局部失敗的高?；颊叩膽?yīng)用研究
　　研究背景:
　　食管癌(Esophageal Cancer，EC)作為最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，在全世界范圍內(nèi)其總發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第8位，總死亡率則居所有惡性腫瘤的第6位。近些年來，在歐美國家中食管腺癌在食管癌中所占比例呈逐年上升趨勢，但在中國食管鱗狀細胞癌（Esophageal squamous cell carcinom

2、a，ESCC）仍占所有食管癌的90％以上，是我國食管癌最常見的病理類型。對于非手術(shù)治療的局部晚期的食管癌患者而言，放化療綜合治療是其最主要的治療手段。近年來隨著放療技術(shù)的進步及新的化療方案和治療藥物的出現(xiàn)，食管癌的放化療治療也取得了一些的進展，但接收放化療治療的局部晚期食管癌患者2年的總生存(Overallsurvival，OS)率僅為30％-40％，局部失敗仍是食管癌放化療后的主要失敗模式，約有50％的患者在治療后出現(xiàn)局部失敗。尋找易

3、出現(xiàn)局部失敗的高危人群給予提高放療劑量或應(yīng)用新的治療藥物等措施是提高食管癌放化療治療療效的重要途徑。
　　不同于傳統(tǒng)的計算機斷層掃描（computer tomography，CT）等常規(guī)的醫(yī)學(xué)影像學(xué)手段，功能分子影像(Molecular Imaging)是在分子水平融合分子生物學(xué)、生物化學(xué)、數(shù)據(jù)圖象處理等多學(xué)科融合性技術(shù)。正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(Positron emission tomography/computer

4、 tomography，PET/CT)是當(dāng)前功能分子影像技術(shù)的重要代表，選擇不同機制的功能分子示蹤劑可顯示機體及病灶組織的糖代謝、增值狀況及乏氧狀況等。而18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)作為在目前臨床實際應(yīng)用中最為常見的PET示蹤劑，在食管癌的臨床診斷、疾病分期、治療反應(yīng)檢測和預(yù)后等多個方面都有著十分重要的臨床應(yīng)用價值。但目前應(yīng)用18F-FDG PET/CT尋找放化療后局部復(fù)發(fā)的高危

5、人群的作用尚有爭議。
　　研究目的:
　　本研究旨在證實18F-FDG PET/CT中代謝體積相關(guān)指標(biāo)對于接受根治性放療治療局部晚期食管癌患者局部控制率及總生存率的預(yù)測作用，并尋找易出現(xiàn)治療后局部失敗的高?；颊呷?。
　　研究方法:
　　1.入組患者
　　回顧性分析2010年9月至2013年2月在山東省腫瘤醫(yī)院接受根治性放療治療前行18F-FDG PET/CT掃描的ESCC患者。排除遠處轉(zhuǎn)移，伴有其他惡性腫瘤

6、，既往接受過胸部放療或手術(shù)治療的患者后符合試驗入組條件的患者共92例納入本研究。
　　2.ESCC患者的18F-FDG PET/CT顯像
　　所有入組ESCC患者在治療開始之前均已接受全身18F-FDG PET/CT顯像檢查。為了便于對PET/CT圖像進行定量分析，我們采用了幾個常用的PET/CT相關(guān)參數(shù)包括最大SUV(SUVmax)，腫瘤代謝體積（Metabolic Tumor Volume，MTV）和糖代謝總量(Tota

7、l Lesion Glycolysis，TLG)。
　　3.治療方案
　　所有患者均為非手術(shù)治療的接受根治性放療治療的ESCC患者。放療采用三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)或者調(diào)強放療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）。治療計劃應(yīng)用三維適形計劃系統(tǒng)ADAC-Pinnacle3，version5.

8、0。綜合分析和參考治療前各種檢查結(jié)果，包括治療前18F-FDG PET/CT顯像所包含的相關(guān)信息后勾畫大體腫瘤靶區(qū)(grosstumor volume，GTV)。腫瘤原發(fā)灶GTV定義為所有檢查中所顯示的可見食管腫瘤病灶。淋巴結(jié)GTV為CT所示淋巴結(jié)短徑超過1.0cm或長徑超過1.5cm以及直徑無明顯增大但治療前18F-FDG PET/CT中有18F-FDG明顯高攝取的淋巴結(jié)。臨床腫瘤體積(clinical tumor volume，CT

9、V)為GTV于頭腳方向外擴3.0-5.0 cm腫瘤四周外擴1.0 cm的食管區(qū)域，并包括腫瘤所在部位的引流淋巴結(jié)區(qū)域。計劃腫瘤靶區(qū)（planning target volume，PTV）為CTV在各個方向外擴5-10mm的擺位誤差所得。所有患者的放療均采用常規(guī)分割，單次劑量1.8-2.0Gy，每周5次。
　　所有入組的患者中共有84例患者接受鉑類藥物聯(lián)合氟尿嘧啶或多西他賽的聯(lián)合化療，有8例患者僅接受放療治療而未接受化療治療。34例

10、患者接受同步放化療(concurrent Chemoradiatherapy，CCRT)治療，50例患者接受序貫放化療治療。
　　4.ESCC患者放化療后的定期隨訪
　　治療后對入組ESCC患者的生存狀況進行隨訪直至患者死亡。完成放化療后第1年內(nèi)每3個月復(fù)查食管鋇餐及頸胸腹部CT，自第2年起每6個月復(fù)查一次，自第3年起每1年復(fù)查一次。OS為自患者接受18F-FDG PET/CT檢查時起至患者死亡的時間。無局部進展時間（loc

11、al failure free survival，LFFS）指自患者接受18F-FDGPET/CT檢查時起至首次發(fā)現(xiàn)食管腫瘤局部進展或無腫瘤局部進展而因其他原因死亡的時間。
　　5.收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理
　　采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對患者生存數(shù)據(jù)及18F-FDG PET/CT檢查相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。Kaplan-Meier方法對OS及LFFS進行分析，組間差別采用log rank法。應(yīng)用單因素及多因素分析確定18F

12、-FDG PET/CT相關(guān)指標(biāo)對患者OS及LFFS預(yù)后意義。p＜0.05被定義為有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　研究結(jié)果:
　　1.生存分析
　　隨訪至2014年9月，截止至數(shù)據(jù)分析時，有48例患者死亡，占所有患者總數(shù)的52.2％。其余患者未死亡，隨訪的中位時間是26個月(6-42個月)。所有入組患者中位生存期是23.8個月（95％ CI，15.0-32.6個月）。1年總生存率是89.0％，2年總生存率為50.0％，3年生存率為3

13、4.8％。
　　2.失敗模式及局部控制率
　　至隨訪結(jié)束，入組92例患者中42例(45.7％)出現(xiàn)局部治療失敗，共33例患者(35.8％)發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中有21例患者(22.8％)僅有遠處轉(zhuǎn)移而無局部失敗，另12例患者(13.0％)發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移同時伴有局部失敗，29例(31.5％)患者無治療失敗。1年，2年和3年無局部進展生存率分別為80.0％，58.7％和35.2％。
　　3.18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)和

14、生存結(jié)果的關(guān)系
　　治療前18F-FDG PET/CT中MTV及TLG與一線接受放化療治療EC患者的OS(p=0.033，p=0.022)及LFFS(p=0.035，p=0.011)顯著相關(guān)，但治療前18F-FDGPET/CT中SUVmax與OS及LFFS無明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(p=0.095，p=0.052)。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析結(jié)果示MTV、TLG及N分期為預(yù)測OS的獨立預(yù)后因子，MTV、TLG、腫瘤分期T4及腫瘤

15、長度為預(yù)測LFFS的獨立預(yù)后因子。
　　4.亞組分析
　　采用ROC曲線對腫瘤長度，治療前原發(fā)灶SUVmax，MTV及TLG進行分析并計算其各自曲線下面積(area under curve，AUC)。其結(jié)果是食管腫瘤長度，治療前SUVmax、MTV和TLG的AUC分別為0.608(p=0.076)，0.597(p=0.111)，0.648(p=0.015)以及0.701(p=0.001)。根據(jù)ROC曲線所示最佳閾值將全組患者

16、分為高MTV組、低MTV組及高TLG組和低TLG組，MTV＜19.1cm3組患者共43例，其3年無局部進展生存率是59.6％而MTV≥19.1 cm3組患者共49例，其3年無局部進展生存率為11.6％(p=0.036)。MTV＜19.1cm3組與MTV≥19.1 cm3組患者3年總生存率分別是49.6％和29.1％(p=0.013)。TLG＜130組患者（47例）3年無局部進展生存率為57.8％，TLG≥130組患者3年無局部進展生存率

17、為16.4％(p=0.002)，其3年總生存率分別為50.0％和27.7％(p=0.024)。
　　另外為了分析放療劑量對患者生存及局部控制率的影響，我們將患者分為高劑量組(≥60Gy)和低劑量組(＜60Gy)，其中高劑量組50人，低劑量組42人，高劑量組3年無局部進展生存率為40.3％，低劑量組患者3年無局部進展生存率為31.1％(p=0.658)，其3年總生存率分別為47.8％和45.6％(p=0.142)。
　　研究結(jié)

18、論:
　　治療前18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)MTV和TLG能很好地預(yù)測ESCC患者放化療治療后的生存及局部控制率;高MTV及TLG患者更易出現(xiàn)局部治療失敗且生存期較短。針對此類患者，需找出易出現(xiàn)局部失敗的亞臨床靶區(qū)給予加量照射可能會提高其局部控制率及總生存。
　　關(guān)鍵詞:食管癌;放化療;局部失敗;18F-FDG PET/CT
　　第二部分18F-FDG PET/CT預(yù)測食管鱗癌患者局部失敗的高危區(qū)域的臨床應(yīng)用研

19、究
　　研究背景:
　　之前研究已顯示18F-FDG PET/CT可用于預(yù)測ESCC放化療后易出現(xiàn)局部失敗的高危人群。提高放療劑量是提高腫瘤放化療后局部控制率的最常見的措施之一。但是放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）94-05研究顯示對于大范圍臨床靶區(qū)給予無選擇性的加量照射并不能提高放化療后患者的腫瘤局控率或是延長患者總生存。尋找易出現(xiàn)局部失敗的臨床亞靶區(qū)并給予選

20、擇性的劑量雕刻(Dose painting)是解決這一問題的關(guān)鍵。隨著當(dāng)前放療技術(shù)的發(fā)展，三維適形放療(3D-CRT)、調(diào)強放療(IMRT)及圖像引導(dǎo)放療(ImagingGuide Raidotherapy，IGRT)等技術(shù)使得放療劑量可以準(zhǔn)確施照于腫瘤，如何尋找腫瘤的亞靶區(qū)成為當(dāng)前研究的熱點。
　　研究目的:
　　探究18F-FDG PET/CT預(yù)測ESCC局部失敗的高危區(qū)域的應(yīng)用價值，尋找局部加量的可能閾值。
　　

21、研究方法:
　　1.入組患者
　　本前瞻性研究自2011年9月至2013年6月于山東省腫瘤醫(yī)院共入組56例非手術(shù)局部晚期ESCC患者。在開始治療前所有的入組患者均接受全身18F-FDGPET/CT檢查并且有18F-FDG高攝取的腫瘤病灶。其他的入組條件包括患者一般狀況評分(ECOG)≤1，血液學(xué)、肝腎功能檢查無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)包括食管多源發(fā)腫瘤或伴有其他腫瘤，之前接受過胸部放療，全身化療，靶向藥物治療或手術(shù)治療。治療前檢查包括

22、一般查體，血液學(xué)檢查，肝腎功能及血生化檢查，心電圖檢查，肺功能檢查，鋇餐檢查，食管鏡檢查，食管內(nèi)鏡超聲(EUS)及頸、胸、腹部的增強CT檢查等。治療失敗的定義是有病理學(xué)確診或者連續(xù)的影像學(xué)檢查提示疾病進展。對于確定治療失敗的患者，在進行挽救治療以前再次進行18F-FDGPET/CT檢查。本實驗經(jīng)山東省腫瘤醫(yī)院倫理委員會許可，所有患者均填寫知情同意書。
　　2.治療方案
　　所有入組ESCC患者均需接受CCRT治療。入組患者放

23、射治療均采用3D-CRT。原發(fā)腫瘤GTV為所有可見的食管腫瘤病灶。淋巴結(jié)GTV為CT所示淋巴結(jié)短徑超過1.0cm或長徑超過1.5cm或治療前18F-FDG PET/CT顯示的18F-FDG高攝取的淋巴結(jié)。CTV為GTV沿食管頭腳方向外擴3.0 cm四周外擴1.0 cm的區(qū)域以及腫瘤所在食管部位的淋巴結(jié)引流區(qū)。PTV為CTV在各個方向外擴5mm擺位誤差。采用常規(guī)分割放療，1.8Gy/次，每日1次，每周5次，放療28次至總劑量大50.4Gy

24、之后對于原發(fā)腫瘤繼續(xù)局部加量照射9.0Gy至總劑量59.4Gy。對于淋巴結(jié)引流區(qū)域不進行局部加量照射。加量照射范圍包括原發(fā)腫瘤GTV沿食管頭腳方向外放2.0cm，四周外放1.0cm。所有入組患者放療過程中進行2周期同步化療，具體方案為順鉑75mg/m2于放療第1天和第29天靜脈滴注，于放療第1天至第4天和第29至32天分別氟尿嘧啶700mg/m2持續(xù)靜脈泵入96小時。
　　3.ESCC患者的18F-FDG PET/CT顯像

25、　　對ESCC患者行放化療治療前行全身18F-FDG PET/CT檢查:
　　(1)患者掃描前至少禁食休息6小時，控制空腹血糖濃度在6.6mmol/L以下;
　　(2)將合成的18F-FDG(5.50-7.40MBq/kg)經(jīng)0.9％氯化鈉注射液稀釋后由靜脈通道迅速注射;
　　(3)休息60分鐘后開始掃描，患者取平臥位，雙手體側(cè)，腹帶固定;
　　(4)首先行全身螺旋CT掃描，掃描參數(shù)為(120kV，層厚4.25m

26、m，球管轉(zhuǎn)速0.8秒/旋轉(zhuǎn)，PFOV50cm);
　　(5)沿從頭至腳方向進行全身PET斷層顯像，層厚為4.25mm，50cm AFOV，平均每例患者采集4-5個床位;PET和CT掃描在患者正常潮式呼吸狀態(tài)下進行，采集時間約在25-35分鐘之間;
　　(6)PET數(shù)據(jù)經(jīng)CT衰減校正后，采用最大迭代法(ordered subsets expectationmaximization，0SEM)進行圖像重建，在Philips ex

27、tended brilliance工作站經(jīng)多層面、多幅成像與CT圖像進行融合，在橫斷面、冠狀面和矢狀面行多層面圖像顯示和處理。重建參數(shù)為:128×128矩陣;
　　(7)測量18F-FDG PET/CT參數(shù):由兩名核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師在知道患者病史及其他影像學(xué)檢查資料的前提下，一起讀取和分析PET/CT資料。為了便于對PET/CT圖像進行定量分析，我們采用了幾個常用的PET/CT相關(guān)參數(shù)包括最大SUV(SUVmax)，腫瘤代謝體積(MTV

28、)和糖代謝總量(TLG)。
　　4.局部失敗高危區(qū)域的確定
　　在食管原發(fā)灶治療失敗的患者中，在治療前18F-FDG PET/CT圖像上高攝取原發(fā)灶內(nèi)勾畫不同的亞靶區(qū)。首先以40％-70％ SUVmax為閾值在治療前18F-FDGPET/CT圖像原發(fā)灶上自動勾畫得到相應(yīng)的亞靶區(qū)MTV40％、MTV50％、MTV60％和MTV70％。在患者治療失敗的18F-FDG PET/CT圖像的原發(fā)灶，以SUV2.5為閾值勾畫得MTV。以

29、骨性結(jié)構(gòu)及腫瘤周圍重要解剖學(xué)位置為參照，將前后兩次18F-FDG PET/CT圖像進行配準(zhǔn)融合。前后兩次18F-FDG PET/CT中所勾畫的高代謝區(qū)域亞靶區(qū)隨之在融合圖像顯示。計算前后兩次18F-FDG PET/CT中不同亞靶區(qū)的重合率(Overlap Fraction，OF)。OF定義為兩次18F-FDG PET/CT配準(zhǔn)融合后中的高代謝區(qū)域相互重合區(qū)域的體積與兩次18F-FDG PET/CT中所單獨勾畫的較小的高代謝區(qū)域體積的比值

30、，OF越接近于100％，前后兩次18F-FDG PET/CT中所示的高代謝區(qū)域重合性越好。
　　5.ESCC患者放化療后的定期隨訪
　　治療后對入組ESCC患者的生存狀況進行隨訪直至患者死亡。完成放化療后患者在45天內(nèi)完成第一次隨訪，包括胸腹部強化CT及食管鋇餐檢查。放化療結(jié)束后第1年內(nèi)每3個月復(fù)查食管鋇餐及CT檢查，第2年起每6個月復(fù)查一次，第3年起每年復(fù)查1次。對于隨訪中懷疑有局部治療失敗的患者活檢病理明確診斷。確診治療

31、失敗的患者再次行18F-FDG PET/CT檢查。OS為自患者接受18F-FDGPET/CT檢查時起至患者死亡的時間。高代謝區(qū)域無局部進展生存期為患者接受18F-FDG PET/CT檢查至高代謝區(qū)域出現(xiàn)局部失敗或患者死亡的時間
　　6.收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理
　　采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對患者生存數(shù)據(jù)及18F-FDG PET/CT檢查相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。Kaplan-Meier方法對OS及高代謝區(qū)域無局部進展生存期進

32、行分析，組間差別采用log rank法。應(yīng)用單因素及多因素分析確定18F-FDG PET/CT相關(guān)指標(biāo)對患者OS及高代謝區(qū)域局部無進展生存期的預(yù)后意義。p＜0.05被定義為有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　研究結(jié)果
　　1.生存分析
　　隨訪至2014年12月，3例患者失訪，1例患者治療初期拒絕進一步治療，共52例患者納入最終分析。截止至數(shù)據(jù)分析時，有27例(51.9％)患者死亡，其余患者隨訪過程中未死亡，患者隨訪中位時間為26個月

33、(8-39個月)。所有入組患者1年，2年及3年的生存率分別為80.4％，54.8％和34.5％。
　　2.失敗模式
　　至隨訪結(jié)束時間，所有52例患者中21例(40.4％)出現(xiàn)原發(fā)腫瘤局部失敗，14例(26.9％)患者發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，2例(3.8％)患者僅出現(xiàn)食管區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無其他部位治療失敗，21例(40.4％)患者至末次隨訪未見治療失敗。對于21例原發(fā)腫瘤失敗患者，其中14例(66.7％)為腫瘤殘存，7例(33.3％)為

34、腫瘤復(fù)發(fā)。
　　3.18F-FDG PET/CT預(yù)測局部失敗高危區(qū)域
　　所有的21例原發(fā)腫瘤治療失敗的患者中有20例患者(95.2％)治療后局部失敗部位位于治療前18F-FDG PET/CT所示的高18F-FDG攝取的區(qū)域內(nèi)，僅有1例患者(4.8％)出現(xiàn)了食管癌復(fù)發(fā)但復(fù)發(fā)部位位于原發(fā)腫瘤高代謝區(qū)域外。治療前18F-FDG PET/CT原發(fā)灶中以40％至70％SUVmax為閾值得到的亞靶區(qū)。其中40％SUVmax為閾值所得的

35、亞靶區(qū)MTV40％體積為23.09±16.25cm3，占治療前SUV2.5所勾畫腫瘤代謝總體積MTV的71.2％。相應(yīng)的亞靶區(qū)MTV50％，MTV60％和MTV70％的體積分別為19.65±11.32cm3(60.6％)，11.34±7.28cm3(34.9％)和8.12±4.85cm3(25.0％)。將失敗后18F-FDG PET/CT圖像與治療前18F-FDGPET/CT圖像進行配準(zhǔn)融合，計算各個閾值勾畫的區(qū)域與失敗后SUV2.5勾

36、畫的區(qū)域的OF值分別為78.6±21.7％，66.3±22.4％，54.5±24.2％和42.8±25.7％。
　　4.18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測局部失敗
　　單因素分析顯示T分期(p=0.036)，腫瘤長度(p=0.029)，治療前原發(fā)腫瘤MTV(p=0.007)和TLG(p=0.006)是高代謝區(qū)域治療失敗的相關(guān)因子。多因素分析結(jié)果顯示MTV、TLG及腫瘤長度是高代謝區(qū)域局部治療失敗的獨立危險因子。

37、　　ROC曲線示腫瘤長度，治療前MTV和TLG的AUC值分別為0.584(p=0.305)，0.743(p=0.003)和0.747(p=0.003)。根據(jù)ROC曲線所示MTV預(yù)測高代謝區(qū)域治療失敗的最佳閾值為21 cm3，TLG的最佳閾值為95。MTV＜21 cm3的患者共25例，其治療前高代謝區(qū)域的2年無局部進展生存率為77.9％，而MTV≥21cm3的患者27例，其治療前高代謝區(qū)域的2年無局部進展生存率為50.1％(p=0.004

38、)。治療前TLG＜95患者20例，其2年高代謝區(qū)域無局部進展生存率為83.6％，而TLG≥95患者32例2年無局部進展生存率為47.4％(p=0.007)。
　　研究結(jié)論
　　接受同步放化療治療的ESCC患者，局部失敗易發(fā)生在治療前18F-FDGPET/CT所示的高代謝區(qū)域內(nèi)。治療前18F-FDG PET/CT中50％SUVmax可能是勾畫易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)需要增加放療劑量高危區(qū)域的潛在閾值。
　　關(guān)鍵詞:食管癌;放化療;