Wntless調控毛囊發(fā)育,毛發(fā)循環(huán)和表皮代謝及Foxp1調節(jié)棕色脂肪形成與功能的機理研究.pdf

1、Wnt信號通路在小鼠皮膚及其附屬器官的發(fā)育和代謝過程中扮演著重要的角色。Wntless（Wls）是近年來發(fā)現的一個Wnt配體轉運蛋白，協(xié)助Wnt蛋白的分泌，是Wnt信號通路的重要成員。Wls在哺乳動物發(fā)育及人類疾病形成進程中的作用受到了廣泛的關注，但對其功能的研究仍然不盡完善。本文利用表皮特異表達的K14-cre，敲除了小鼠的Wls基因，并以此為模型，系統(tǒng)地研究了Wls在毛囊發(fā)育與毛發(fā)循環(huán)，以及出生后表皮代謝中的功能。研究發(fā)現，K14-

2、cre;Wlsc/c小鼠毛囊發(fā)育起始（intiation）受損，表現為毛囊基板減少。相應地，毛囊數量也隨之減少。隨后的毛發(fā)循環(huán)也因為Wls的敲除而受到嚴重影響，導致毛囊提前退化并無法再度進入生長期。與此同時，敲除小鼠的表皮發(fā)育并未受到顯著影響，但出生后的表皮代謝出現異常。在分子水平上，Wls敲除導致了β-連環(huán)蛋白（β-catenin）依賴型的經典 Wnt信號通路活性受損。通過比較K14-cre;Wlsc/c小鼠和K14-cre;β-ca

3、teninc/c小鼠的表型，我們發(fā)現二者呈現出高度相似性。這些數據表明Wls通過介導Wnt/β-catenin信號通路來實現對毛囊發(fā)育與毛發(fā)循環(huán)調控。
　　與此同時，本文分析了轉錄因子Foxp1在棕色脂肪組織形成與代謝中的作用。Fox蛋白超家族的成員眾多，它們參與調節(jié)著多種器官和組織的發(fā)育與代謝。Foxp1是Fox蛋白家族的成員之一，已知其在調節(jié)神經系統(tǒng)發(fā)育，毛發(fā)循環(huán)，免疫調節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。已有研究表明Fox蛋白家族的某些成

4、員參與調節(jié)脂肪組織的形成與功能，但是Foxp1在脂肪組織中的作用尚不明確。我們通過細胞生物學實驗以及Foxp1條件型敲除小鼠模型的表型分析發(fā)現，Foxp1是抑制棕色脂肪組織形成和功能的重要因子。用脂肪細胞特異表達的AP2-cre將Foxp1敲除以后，突變體小鼠棕色脂肪組織擴大，機體耗氧量增加，而機體用于儲存能量的白色脂肪組織相應減少。在分子機制方面，Foxp1可以直接結合到棕色脂肪相關基因的啟動子區(qū)域。同時Foxp1也可以與轉錄因子PR