生物大分子序列、結(jié)構(gòu)及活性的計(jì)算模擬.pdf

1、隨著人類基因組計(jì)劃的完成及計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，生物信息學(xué)已成為研究熱點(diǎn)。生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容非常豐富，它主要是把基因組DNA序列的信息分析作為源頭，在獲得蛋白質(zhì)編碼區(qū)的信息后進(jìn)行蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的模擬和預(yù)測(cè)，最后依據(jù)特定蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行必要的藥物設(shè)計(jì)。本文以生物大分子序列和結(jié)構(gòu)為處理對(duì)象，以序列相似性分析、結(jié)構(gòu)聚類、結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系以及藥物設(shè)計(jì)為研究?jī)?nèi)容，針對(duì)現(xiàn)有的序列比較和結(jié)構(gòu)比較方法存在的問(wèn)題，提出了新的序列比較和結(jié)構(gòu)聚類分析方

2、法；為揭示生物分子結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，利用量子化學(xué)方法研究了環(huán)肽Dichotomins A和B的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，并用基于分子力場(chǎng)的分子動(dòng)力學(xué)模擬分別研究了環(huán)肽Stylopeptide1在不同溶劑中構(gòu)象的變化情況和HIV-1蛋白酶及其抑制劑的作用機(jī)制。 本文主要內(nèi)容如下： 首先，針對(duì)原有圖形表示及不變量方法所伴隨的退化現(xiàn)象、計(jì)算復(fù)雜、堿基之間的信息丟失等缺陷，以DNA相鄰的核苷酸堿基對(duì)為基礎(chǔ)，提出了一種新的圖形表示

3、(PNN曲線)及不變量(y-M)方法。利用該方法分析了11個(gè)物種β-球蛋白基因的第一個(gè)外顯子的編碼序列，發(fā)現(xiàn)PNNs分布的差異有助于研究11個(gè)物種間的親緣關(guān)系；Gallus和Opossum均與其它物種的相似度較差，而Human、Gorilla和Chimpanzee這三個(gè)物種相似度比較高，這符合已有的進(jìn)化事實(shí)。與傳統(tǒng)的圖形表示相比，PNN曲線主要有以下兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：(1)曲線本身不會(huì)出現(xiàn)交叉和重疊現(xiàn)象，而且考慮了相鄰堿基間的信息，從而避免了一

4、些生物信息的丟失；(2)它對(duì)序列中堿基突變更敏感。此外，本文又采用環(huán)肽重心坐標(biāo)所構(gòu)成的三元向量、E矩陣和L/L矩陣標(biāo)準(zhǔn)化的最大特征值三種不變量方法對(duì)八個(gè)空間構(gòu)象特征已知的環(huán)肽進(jìn)行聚類分析，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，L/L矩陣的標(biāo)準(zhǔn)化的最大特征值最適合對(duì)環(huán)肽構(gòu)象進(jìn)行聚類分析。 其次，采用量子化學(xué)的方法對(duì)環(huán)六肽Dichotomins A和B的初始結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，并計(jì)算Dichotomin B優(yōu)化結(jié)構(gòu)的13C化學(xué)位移，比較研究Dichotomins

5、 A和B的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系。計(jì)算結(jié)果表明，分子內(nèi)氫鍵和β-轉(zhuǎn)角可能是維持兩種環(huán)肽A和B空間結(jié)構(gòu)的主要因素；對(duì)兩種環(huán)肽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，它們都有兩個(gè)分子內(nèi)氫鍵，但A的優(yōu)化結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)β-轉(zhuǎn)角，而B(niǎo)中只有一個(gè)β-轉(zhuǎn)角。這種結(jié)構(gòu)上的差異可能是導(dǎo)致A和B的活性不同的主要原因。 再次，采用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法研究了不同溶劑(水和甲醇)對(duì)環(huán)肽Stylopeptide1構(gòu)象和活性的影響。模擬結(jié)果表明，Stylopeptide1在甲醇溶劑

6、中一直有一些氫鍵和β-轉(zhuǎn)角存在，而在水溶劑中卻沒(méi)有。溶劑環(huán)境對(duì)Stylopeptide1構(gòu)象的影響很可能是它表現(xiàn)出不同活性的原因。 最后，采用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法對(duì)CRF01_AE型人類免疫缺陷病毒蛋白酶-1及其突變體與藥物洛匹那韋(LPV)和奈非那韋(NFV)的作用機(jī)理進(jìn)行了研究。計(jì)算模擬的結(jié)果表明，V82F突變使79位殘基所在的環(huán)形區(qū)域構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致殘基D25和150'的側(cè)鏈發(fā)生扭轉(zhuǎn)及活性口袋構(gòu)象發(fā)生不對(duì)稱性扭曲，從而使