創(chuàng)新藥物IMMH002質(zhì)量研究.pdf

1、IMMH002是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所合成室研制的一種選擇性S1P受體激動(dòng)劑，它選擇性激動(dòng)S1P1受體亞型，而對(duì)心肌細(xì)胞上分布較廣的S1P3受體亞型作用微弱，對(duì)心臟副作用小;且其半衰期短，對(duì)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)展現(xiàn)出更為有效和快速可逆的抑制作用。IMMH002作為全新結(jié)構(gòu)的高選擇性S1P1受體激動(dòng)劑，已經(jīng)申請(qǐng)了國(guó)內(nèi)發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)，申請(qǐng)國(guó)際PCT專(zhuān)利1項(xiàng)。其臨床適應(yīng)癥擬定位于治療銀屑病。
　　本文開(kāi)展了對(duì)新型免疫抑制劑IMMH002原料

2、藥系統(tǒng)的質(zhì)量研究。首先對(duì)IMMH002的性狀進(jìn)行了詳細(xì)的研究。根據(jù)2010版中華人民共和國(guó)藥典二部中規(guī)定的方法，依法對(duì)IMMH002的外觀、溶解度、熔點(diǎn)、引濕性、旋光度和吸收系數(shù)等進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果表明，IMMH002為白色粉末;無(wú)引濕性;無(wú)旋光;在甲醇中略溶;在乙醇中微溶;在水、0.1 mol/LHCl中極微溶解;在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿及0.1 mol/L NaOH中不溶或幾乎不溶;熔點(diǎn)為228℃～230℃;吸收系數(shù)為865.

3、6。根據(jù)IMMH002的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，篩選了化學(xué)法、光譜法和色譜法，通過(guò)各不同原理的分析方法，對(duì)IMMH002進(jìn)行了鑒別。
　　根據(jù)IMMH002生產(chǎn)工藝的情況，確定了其相關(guān)的雜質(zhì)檢查。針對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)如:硫酸鹽、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬、砷鹽等，參照2010版中華人民共和國(guó)藥典二部附錄中的方法依法進(jìn)行了檢查。本品可能存在的殘留溶劑為乙醇、甲醇、二氯甲烷和乙腈，建立了測(cè)定殘留溶劑的GC方法并對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果顯示，IMMH002

4、中甲醇、乙醇、乙腈和二氯甲烷的溶劑殘留均未超過(guò)藥典限量。對(duì)IMMH002前體和副產(chǎn)物共9個(gè)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，通過(guò)對(duì)色譜柱的選擇、柱溫、流速、流動(dòng)相及流動(dòng)相梯度的優(yōu)化，建立了HPLC梯度分析的方法。確定使IMMH002主成分及9個(gè)有關(guān)物質(zhì)各相鄰峰之間達(dá)到完全分離。經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，方法耐用性好。最終確定HPLC條件為:使用C8色譜柱;柱溫40℃;流速1.0mL/min;以乙腈-0.2％醋酸鈉緩沖液(pH3.6)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為28