我國創(chuàng)新藥物臨床試驗現(xiàn)狀及風(fēng)險管理評價體系研究.pdf

1、目的:
　　提升創(chuàng)新藥物臨床試驗質(zhì)量，促進我國藥物自主研發(fā)是順應(yīng)我國經(jīng)濟社會發(fā)展、建立創(chuàng)新型國家的必然要求。目前，我國臨床試驗機構(gòu)對創(chuàng)新藥物臨床試驗過程中的風(fēng)險把控能力較弱，本研究旨在通過分析研究我國藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物試驗的現(xiàn)狀和存在問題，借鑒國際組織和發(fā)達(dá)國家有關(guān)法律法規(guī)，建立一套符合我國國情的藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險管理評價體系，為降低創(chuàng)新藥物臨床研究可能出現(xiàn)的風(fēng)險，提高我國創(chuàng)新藥物臨床研究質(zhì)量提供多角度的科學(xué)依據(jù)。

2、
　　方法:
　　1.文獻(xiàn)分析和比較研究:本研究系統(tǒng)查閱國內(nèi)外創(chuàng)新藥物臨床試驗法律法規(guī)和技術(shù)文件，并通過對我國和美國及ICH等國際組織藥物臨床試驗法規(guī)及監(jiān)管體系進行系統(tǒng)分析比較，以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外藥物臨床試驗在規(guī)范管理和監(jiān)督上的異同點，并對其進行了總結(jié)和借鑒。
　　2.問卷調(diào)查和專家咨詢:本研究根據(jù)文獻(xiàn)法規(guī)資料查閱及專家訪談的結(jié)果設(shè)計了《藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險管理評價體系咨詢問卷》，對30名從事藥理學(xué)、藥物分析、臨床醫(yī)

3、學(xué)、醫(yī)院行政管理、生物統(tǒng)計、藥物注冊等相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜疫M行了問卷調(diào)查，并對調(diào)查結(jié)果進行了分析。
　　3.綜合評價:本研究首先在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和專家訪談的基礎(chǔ)上，初步擬定我國藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物試驗風(fēng)險管理綜合評價維度和指標(biāo)集，通過電子郵件和信件等方式，向30名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M行兩輪專家咨詢，最終確定各指標(biāo)和權(quán)重分配方案，并對各級指標(biāo)進行量化和賦值，最后采用綜合評分法建立綜合評價模型。隨機抽取國內(nèi)10家醫(yī)院，應(yīng)用本研究的綜合評價模型對其

4、創(chuàng)新藥物臨床試驗情況進行實證研究，同時采用兩種傳統(tǒng)綜合評價方法加權(quán)秩和比法和加權(quán)TOPSIS法對10家醫(yī)院進行綜合評價，并對三種方法的評價結(jié)果進行相似性檢驗。
　　4.數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法:調(diào)查問卷均錄入到EXCEL表中進行數(shù)據(jù)核查。對問卷結(jié)果進行統(tǒng)計描述和統(tǒng)計推斷，并分析專家的權(quán)威程度、專家意見的協(xié)調(diào)系數(shù)等。
　　結(jié)果:
　　1.本研究對我國創(chuàng)新藥物臨床試驗現(xiàn)狀進行了全面的調(diào)查，全國73家醫(yī)院共完成1929項創(chuàng)新藥

5、物臨床試驗。從調(diào)查結(jié)果可以看出，目前我國創(chuàng)新藥物臨床試驗按照地域劃分;主要集中在北京（512項）、上海（259項）、廣東（249項）、浙江（185項）等經(jīng)濟發(fā)達(dá)省市的綜合性三甲醫(yī)院;按照藥品注冊分類，主要為化學(xué)藥品（1379項，71.5％），而我國傳統(tǒng)中藥完成數(shù)量較少（120項，6.2％）;按照系統(tǒng)分類，主要為抗感染（318項，16.5％）、抗腫瘤（372項，19.3％）、心血管系統(tǒng)(254項，13.2％)、內(nèi)分泌系統(tǒng)（187項，9.7

6、％）和呼吸系統(tǒng)（165項，8.6％）藥物，而泌尿系統(tǒng)（39項，2.0％）和免疫系統(tǒng)(40項，2.1％)等創(chuàng)新藥物研究相對較少;按照試驗分期，主要為Ⅲ期臨床試驗(959項，49.7％)。調(diào)查顯示我國各醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會對創(chuàng)新藥物臨床試驗倫理審查相當(dāng)重視，有1474項試驗（占76.4％）倫理委員會通過多種方式進行了跟蹤審查。有760項試驗（占39.4％）為多中心試驗，其中國內(nèi)多中心試驗和國際多中心試驗各占一半比例，有35％左右創(chuàng)新藥物臨床試

7、驗申辦方為外資企業(yè)，而配備藥物臨床研究協(xié)調(diào)員的創(chuàng)新藥物試驗只占到22.6％。此外，只有22％的臨床試驗使用了電子病歷報告表，臨床試驗信息化程度還較低。在對創(chuàng)新藥物臨床試驗負(fù)責(zé)人的調(diào)查中，基本上都具有高級職稱，52.5％的負(fù)責(zé)人具有博士學(xué)歷，79.5％的負(fù)責(zé)人曾經(jīng)有過創(chuàng)新藥物臨床試驗的經(jīng)驗。
　　2.通過對美國等發(fā)達(dá)國家和國際組織創(chuàng)新藥物臨床試驗監(jiān)管體系和法律法規(guī)的研究可知，美國及日本、歐盟等臨床試驗監(jiān)管有關(guān)的法律條款具有較高的法律

8、地位，我國藥物臨床試驗GCP法規(guī)法律地位較低，限制了相關(guān)部門對我國藥物臨床試驗的監(jiān)管。在記錄的規(guī)范化管理方面，美國等ICH國家特別重視對數(shù)據(jù)的收集、記錄和文檔資料保存的規(guī)范化，我國缺少試驗數(shù)據(jù)及電子記錄等法規(guī)。對于倫理委員會，美國聯(lián)邦法典有具體監(jiān)管條款(21 CFR56，106.3)對其職責(zé)、組成等進行了規(guī)定，而我國法規(guī)缺少對倫理委員會監(jiān)管可操作性的條款。隨著臨床試驗走向國際化，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)也接受在美國境外進行的臨床

9、試驗的數(shù)據(jù)資料，而我國法規(guī)在此方面規(guī)定缺少相應(yīng)的靈活性，不利于國際多中心項目在我國的開展。
　　3.本研究對藥物臨床試驗機構(gòu)檢查資料會審結(jié)果進行了分析，歸納總結(jié)了藥物臨床試驗存在的一些問題。其中機構(gòu)出現(xiàn)的問題主要存在于質(zhì)量保證體系方面（占42.5％），包括質(zhì)量保證SOP未及時修訂，可操作性不強，質(zhì)控質(zhì)保體系不完整等。倫理委員會出現(xiàn)的問題主要存在于倫理審查制度和SOP方面(13.4％)，其可操作性不強，此外在倫理審查記錄(11.9％

10、)方面和成員資質(zhì)（含成員組成）方面(12.7％)，存在問題也較多，主要為倫理審查缺乏相關(guān)記錄，研究成員無相關(guān)資質(zhì)，研究人員組成也不符合GCP要求等。專業(yè)存在問題主要集中在臨床試驗研究人員方面(34.3％)，包括研究人員無相關(guān)研究資質(zhì)，缺乏臨床研究經(jīng)歷等。試驗項目存在問題中最多的是試驗記錄(75.4％)，主要表現(xiàn)在試驗記錄不及時、不準(zhǔn)確，試驗記錄修改不規(guī)范等。
　　4.本研究通過文獻(xiàn)查閱和專家訪談，初步構(gòu)建了藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物

11、風(fēng)險管理評價體系維度結(jié)構(gòu)指標(biāo)集，再通過兩輪專家咨詢對指標(biāo)集進行了相應(yīng)修改，構(gòu)建了一套包括4個一級指標(biāo)（試驗組織管理風(fēng)險、試驗方案管理風(fēng)險、質(zhì)量保證體系風(fēng)險、試驗過程管理風(fēng)險）、16個二級指標(biāo)（分別是機構(gòu)管理風(fēng)險、倫理委員會管理風(fēng)險、研究者管理風(fēng)險、受試者管理風(fēng)險、試驗專業(yè)管理風(fēng)險、歸檔資料管理風(fēng)險、臨床前研究資料風(fēng)險、方案設(shè)計風(fēng)險、倫理審查風(fēng)險、機構(gòu)與專業(yè)質(zhì)量保證體系風(fēng)險、申辦方質(zhì)量保證體系風(fēng)險、試驗實施風(fēng)險、試驗記錄管理風(fēng)險、數(shù)據(jù)統(tǒng)計

12、與分析風(fēng)險、試驗用藥管理風(fēng)險、不良反應(yīng)風(fēng)險）和98個三級指標(biāo)的綜合評價指標(biāo)集。再利用文獻(xiàn)查閱和專家訪談，結(jié)合自身工作經(jīng)驗，提出各指標(biāo)權(quán)重方案后進行了兩輪專家咨詢，根據(jù)專家意見最終確定了各個指標(biāo)的權(quán)重方案，四個一級指標(biāo)權(quán)重系數(shù)均為0.25，并對各級指標(biāo)進行量化和賦值，最終構(gòu)建了綜合評價指標(biāo)體系和綜合評分評價模型。第一輪和第二輪專家咨詢均有30名專家參加，所有專家熟悉程度系數(shù)、判斷系數(shù)和權(quán)威程度系數(shù)均在0.7以上，專家權(quán)威程度較高。各級指標(biāo)

13、的專家意見協(xié)調(diào)系數(shù)均在0.6以上，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，專家意見協(xié)調(diào)程度較好。經(jīng)過實證研究發(fā)現(xiàn)，被調(diào)查的10家三甲醫(yī)院，用本研究構(gòu)建的綜合評價模型評價后的排名情況是:I、G、H、J、E、F、B、D、A、C;用加權(quán)秩和比法評價后的排名情況是:I、J、G、H、B、E、C、F、A、D;用加權(quán)TOPSIS法評價后的排名情況是:I、G、H、J、D、C、B、E、F、A。將本研究的評價模型與加權(quán)秩和比法和加權(quán)TOPSIS法排序結(jié)果進行相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)

14、分別為0.830、0.733，3種綜合評價方法的排名結(jié)果呈正相關(guān)，驗證了本研究評價模型的科學(xué)性和可行性。
　　結(jié)論:
　　1.本研究對我國創(chuàng)新藥物臨床試驗現(xiàn)狀和問題進行了調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國創(chuàng)新藥物臨床試驗水平有了明顯提升，全國已有19個省市開展了創(chuàng)新藥物臨床試驗，創(chuàng)新藥物試驗數(shù)量明顯增多，絕大部分機構(gòu)設(shè)立了獨立的倫理委員會并進行了跟蹤審查。但是調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，我國創(chuàng)新藥物試驗存在品種較少、中藥品種匱乏、水平層次不齊、信息化程度較低、

15、地域差異明顯等問題。此外，機構(gòu)存在的問題主要在質(zhì)量管理體系、人員資質(zhì)等軟件層面上，試驗的設(shè)備設(shè)施等硬件層面則問題較少，從而導(dǎo)致在試驗項目上，大部分的機構(gòu)均有試驗記錄不規(guī)范的問題等。因此，迫切需要建立一套符合我國國情的藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險管理評價體系，以降低創(chuàng)新藥物臨床研究可能出現(xiàn)的風(fēng)險，來指導(dǎo)規(guī)范我國創(chuàng)新藥物臨床試驗研究。
　　2.本研究對通過將我國藥物臨床試驗監(jiān)管體系、法律法規(guī)與美國聯(lián)邦法典、ICH和WHO指導(dǎo)原則中相關(guān)

16、條款進行比較，比較結(jié)果顯示我國相關(guān)法規(guī)與發(fā)達(dá)國家和組織法規(guī)基本原則和主要內(nèi)容基本相同，甚至在某些細(xì)節(jié)規(guī)定上（如記錄保存時間方面等）要求更高，但是在在臨床試驗監(jiān)管有關(guān)的法律地位、數(shù)據(jù)的收集、記錄和文檔資料保存的規(guī)范化，以及倫理委員會職責(zé)、組成等方面規(guī)定還存在一定差距，值得我國學(xué)習(xí)與借鑒。
　　3.本研究通過查閱國內(nèi)外藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范法規(guī)和文獻(xiàn)資料，結(jié)合專家訪談，提出了評價初始指標(biāo)集，并經(jīng)過兩輪專家咨詢，最終構(gòu)建了我國藥物臨床

17、試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險管理評價指標(biāo)體系和基于綜合評分法的綜合評價模型。隨機抽取10家醫(yī)院進行實證研究，運用本研究的評價模型，同時采用加權(quán)秩和比法和加權(quán)TOPSIS法兩種傳統(tǒng)綜合評價方法其進行評價，結(jié)果顯示三種綜合評價方法的排名結(jié)果呈正相關(guān)。說明本研究構(gòu)建的評價指標(biāo)體系與綜合評價模型，通過實證研究驗證了指標(biāo)體系與綜合評價模型的科學(xué)性和可行性。
　　創(chuàng)新點:
　　1.首次對我國藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物臨床試驗現(xiàn)狀進行了系統(tǒng)的分析和

18、研究，有利于了解我國創(chuàng)新藥物臨床試驗優(yōu)勢和存在的問題;
　　2.首次系統(tǒng)分析了我國與發(fā)達(dá)國家、相關(guān)國際組織的創(chuàng)新藥物臨床試驗法律法規(guī)體系，為我國創(chuàng)新藥物風(fēng)險管理評價體系構(gòu)建提出了參考;
　　3.首次構(gòu)建了我國藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物臨床試驗風(fēng)險管理評價體系，實證研究驗證了此評價體系的科學(xué)性和可行性;
　　4.首次采用文獻(xiàn)分析、現(xiàn)狀研究、比較研究、專家咨詢、綜合評價等方法相結(jié)合的方式來構(gòu)建我國創(chuàng)新藥物臨床試驗風(fēng)險管理評價