建立多尺度代理模型研究骨再生機制.pdf

1、成骨發(fā)育的微環(huán)境是一個非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，其復(fù)雜性體現(xiàn)在細胞外基質(zhì)（ECM）,干細胞和生長因子之間的相互作用的發(fā)生場所是在微環(huán)境中，而這些反應(yīng)過程直接協(xié)調(diào)了骨組織生長的發(fā)展。除此以外，在微環(huán)境中血管再生的改善以及血管化都在骨重建中占據(jù)非常關(guān)鍵的作用。在不同的材料和邊界值條件下，骨重建過程表現(xiàn)出了非線性的變化規(guī)律。在外部環(huán)境和內(nèi)部因素的相互作用下，成骨細胞和破骨細胞之間的動態(tài)平衡將影響骨形成的過程。由于骨重建在人類健康領(lǐng)域的重要性，目前對該過

2、程的研究已經(jīng)成為臨床研究的一個熱點。盡管如此，由于骨頭生長的微環(huán)境是非常復(fù)雜的，而建立詳細的體外/體內(nèi)骨生長的實驗來研究骨生長過程是非常昂貴的。出于這個原因，本研究提出建立一個數(shù)學(xué)模型，該模型不僅能用實驗設(shè)計來模擬在機械刺激下骨重建的過程。同時，還可以預(yù)測相對于多種生長因子骨量的變化。為了讓模型更為準(zhǔn)確，我們還在此次研究中用實驗訓(xùn)練和測試數(shù)據(jù)來訓(xùn)練了模型中的關(guān)鍵參數(shù)，并設(shè)計了相關(guān)實驗來驗證模型的準(zhǔn)確度。
　　本研究建立了一個系統(tǒng)的

3、生物模型，用它來定量的探索從水凝膠提供的生長因子對骨再生起到的聯(lián)合作用。基于理論基礎(chǔ)，我們的計算模型有如下幾點假設(shè)：骨再生的過程是由轉(zhuǎn)錄因子Runx2和Osterix驅(qū)動的，這些轉(zhuǎn)錄因子對釋放的細胞因子是有反應(yīng)的。釋放的細胞因子包括Wnt，BMP2和TGFβ，這個過程趨勢了成骨細胞族系的發(fā)展，并對骨量的增長起到重要的作用；相反的，破骨細胞族系掌管了骨吸收的過程，成骨細胞族系和破骨細胞族系之間的通訊決定了骨再生的動態(tài)變化。在該系統(tǒng)中，細胞

4、內(nèi)信號通路是通過常微分方程來進行模擬的。而細胞間的通信以及細胞種群的動態(tài)變化是通過隨機微分方程來模擬的。首先，我們通過用一組常微分方程組（ODEs）來描述細胞內(nèi)信號通路對成骨分化的調(diào)節(jié)作用。并結(jié)合了細胞間信號傳導(dǎo)通路以及細胞內(nèi)信號通路來控制破骨細胞的分化。然后我們整合了影響細胞群體動態(tài)變化的細胞內(nèi)和細胞間信號通路，并用一組隨機微分方程（SDEs）來描述刺激骨愈合和骨再生的過程。該模型中，細胞內(nèi)信號通路中未知的系數(shù)，是通過優(yōu)化算法來進行匹

5、配的。最后，我們還研究了細胞種群動態(tài)對單一或者組合的細胞因子治療的反應(yīng)，并且用Loese和Bliss指數(shù)定量評估了細胞因子的聯(lián)合效果。通過該模型的模擬，我們發(fā)現(xiàn)從水凝膠釋放出的Wnt/BMP2組合，表現(xiàn)出對骨再生的極好控制力，也具有較好的協(xié)同作用。除此以外，模擬結(jié)果還表明，從水凝膠釋放的細胞因子組合對長期骨再生能產(chǎn)生最有效控制的最佳劑量。此外，我們通過該模型的建立，還揭示了Wnt/BMP2細胞因子組合的特性，我們可以用該特性來指導(dǎo)體內(nèi)骨