富馬酸伊布利特群體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究.pdf

1、富馬酸伊布利特是一種新型離子通道活性的抗心律失常藥物，于1999年和2007年分別在美國(guó)和我國(guó)上市，用于90天內(nèi)發(fā)生的持續(xù)性心房顫動(dòng)(AF)和/或心房撲動(dòng)(AFL)的快速轉(zhuǎn)復(fù)治療。但是，和其它用于轉(zhuǎn)復(fù)的抗心律失常類似，富馬酸伊布利特在治療過(guò)程中易引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Torsade de pointes，TdP)。富馬酸伊布利特引起TdP發(fā)生的機(jī)制尚不明確，但TdP在心室率較慢和心電圖出現(xiàn)較長(zhǎng)QT間期時(shí)更容易發(fā)生，然而在治療前并不清楚那些

2、人群是TdP的易發(fā)人群，因此富馬酸伊布利特用藥過(guò)程中需要持續(xù)的心電監(jiān)護(hù)。對(duì)于富馬酸伊布利特的適應(yīng)人群，如果能夠在治療前就明確患者的個(gè)體特異性，就能更好的根據(jù)患者的個(gè)體特異性進(jìn)行個(gè)體化給藥。為此，需要對(duì)富馬酸伊布利特的劑量、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（Pharmacokinetic/Pharmacodynamic，PK/PD）進(jìn)行鏈?zhǔn)窖芯?，以明確哪些人群對(duì)富馬酸伊布利特更加敏感。目前，國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有針對(duì)富馬酸伊布利特在人體的PK/PD鏈?zhǔn)侥Ｐ突蛉后w

3、PK/PD模型的研究報(bào)道。本研究基于健康受試者的血藥濃度數(shù)據(jù)和QT間期數(shù)據(jù)，通過(guò)構(gòu)建富馬酸伊布利特群體藥代動(dòng)力學(xué)(Population pharmacokinetic，PPK)模型，在最終PK模型的基礎(chǔ)上，以QT間期為藥效學(xué)指標(biāo)，構(gòu)建PK/PD模型，研究富馬酸伊布利特在人體的PK/PD關(guān)系，以便能夠獲得富馬酸伊布利特的劑量、血藥濃度和QT間期延長(zhǎng)之間的定量關(guān)系。同時(shí)，通過(guò)分析富馬酸伊布利特在個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異，了解富馬酸伊布利特在人群間