類生長因子PGRN的表達(dá)及TILs浸潤對(duì)局部晚期食管鱗癌患者預(yù)后的影響.pdf

1、背景
　　食管癌是威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)因癌癥死亡的病例中，食管癌居第六位。食管癌按病理學(xué)類型主要分為鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)和腺癌(EAC)，在中國以鱗狀細(xì)胞癌為主。早期食管鱗癌患者臨床表現(xiàn)不明顯，很難被察覺，大約80％以上的食管鱗癌患者就診時(shí)已屬中晚期，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化放療是臨床常用的治療選擇，但5年生存率仍較低，而且患者常因不同程度的治療影響了生活質(zhì)量。因此分析與食管癌治療相關(guān)的預(yù)后因素，改善食管癌治療的

2、有效率具有現(xiàn)實(shí)意義。近年來，在分子水平上研究影響食管癌治療療效及預(yù)后的因素受到越來越多的關(guān)注。
　　類生長因子Progranulin（PGRN）是一種分泌型糖蛋白，表達(dá)于正常上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元及軟骨細(xì)胞中，在炎癥反應(yīng)、腫瘤發(fā)生、損傷修復(fù)及神經(jīng)營養(yǎng)等方面發(fā)揮重要作用。在腫瘤中，PGRN被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、卵巢癌等腫瘤中高表達(dá)，參與腫瘤的增殖、耐藥、侵襲、轉(zhuǎn)移，并與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。但對(duì)于PGRN在食管癌組織中的表達(dá)情況

3、、其與食管癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系和對(duì)食管癌患者生存的預(yù)測作用研究較少。
　　腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞(TILs)是從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞，包括CD3+T、CD4+T、CD8+T和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Regulatory T cells， Treg)。腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞的密度、類型和比例能夠反映局部腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)，與食管癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。大量研究表明CD3+T、CD4+T和CD8+T細(xì)胞的浸潤密度與良好的預(yù)后相關(guān)，而Fox

4、p3+Treg細(xì)胞能夠抑制免疫反應(yīng)，起到促腫瘤作用，進(jìn)而導(dǎo)致不良預(yù)后。PGRN被發(fā)現(xiàn)在皮膚炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化和成熟，發(fā)揮免疫抑制作用。然而，PGRN在腫瘤中的表達(dá)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響尚不清楚。
　　本研究將探討PGRN的表達(dá)及腫瘤微環(huán)境T淋巴細(xì)胞的浸潤對(duì)術(shù)后局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。
　　研究目的
　　1.檢測PGRN與腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞在食管鱗癌組織中的表達(dá)，分析PGRN、腫

5、瘤浸潤T淋巴細(xì)胞和食管癌臨床病理特征之間的關(guān)系;
　　2.探討PGRN與腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞浸潤密度對(duì)食管癌患者生存影響及預(yù)測作用。
　　研究方法
　　我們回顧性分析了2010年4月至2013年10月59例初診患有局部晚期食管鱗狀細(xì)癌患者的臨床病理資料，這些患者均于山東省腫瘤醫(yī)院接受食管癌切除術(shù)。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法測定食管癌術(shù)后病理標(biāo)本中PGRN的表達(dá)及Foxp3、CD3、CD4及CD8的表達(dá)。正態(tài)分布和非正態(tài)分布兩組

6、比較分別采用student ttests和Mann-Whitney U tests;不同表達(dá)組的差異采用x2 tests;兩免疫指標(biāo)之間采用spearman相關(guān)分析;生存分析采用Kaplan-Meier分析并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)、Cox回歸分析方法分析影響患者生存的因素。
　　研究結(jié)果
　　1.PGRN在食管癌組織中的表達(dá)高于正常食管組織;PGRN高表達(dá)與食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(p=0.042)。
　　2.CD4+

7、T細(xì)胞浸潤密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(p=0.037)，F(xiàn)oxp3+Treg浸潤密度與CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞浸潤密度呈正相關(guān)(r=0.341,p=0.008;r=0.269,p=0.040;r=0.265;p=0.042)。
　　3.PGRN在食管癌組織中的表達(dá)與CD3+T細(xì)胞和Foxp3+Treg的浸潤密度呈正相關(guān)(p=0.047，p=0.002);與Foxp3+Treg/CD3+TILs比值呈正相關(guān)(p=

8、0.044);與CD4+T、CD8+T細(xì)胞浸潤密度及CD4+/CD3+TILs、CD8+/CD3+TILs比值無關(guān)。
　　4.PGRN表達(dá)情況和食管癌原發(fā)灶部位是影響食管癌患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(p=0.011，p=0.003);PGRN高表達(dá)且Foxp3+Treg/CD3+TILs比值高的食管癌患者PFS較短(p=0.029)。食管癌病理分化程度和原發(fā)灶部位是影響食管癌患者OS的因素(p=0.039,p=0.034)，PGRN

9、高表達(dá)患者的OS有縮短趨勢，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.458);PGRN高表達(dá)且Foxp3+Treg/CD3+TILs比值高的食管癌患者OS也有縮短趨勢，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.472)。
　　研究結(jié)論
　　食管癌局部微環(huán)境的免疫狀態(tài)十分復(fù)雜。PGRN在食管癌中高表達(dá)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Foxp3+Treg浸潤相關(guān)，PGRN高表達(dá)且Foxp3+Treg/CD3+TILs比值高的食管癌患者預(yù)后較差。提示PGRN可能通過誘