位點(diǎn)特異性蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的制備與應(yīng)用.pdf

1、重組人干擾素是一類常見的蛋白質(zhì)藥物，它在抗病毒、抗腫瘤方面都發(fā)揮了一定的作用。由于這類蛋白質(zhì)藥物進(jìn)入體內(nèi)后容易被腎臟清除或易被蛋白酶降解，半衰期短，因此需要對(duì)這類蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾。雖然聚乙二醇修飾、包裹蛋白質(zhì)藥物后可以提高藥物的穩(wěn)定性，但該方法存在諸多缺陷，包括修飾位點(diǎn)不可控、高免疫原性和以及毒性等，因此尋找更合適的替代性高分子材料與修飾方法迫在眉睫。
　　本文選擇了生物相容性好、免疫原性低的聚多肽作為偶聯(lián)對(duì)象，其主鏈的可降解性、側(cè)

2、鏈的修飾便利性和端基的選擇反應(yīng)活性使其成為具有位點(diǎn)特異性的完美的用于蛋白質(zhì)修飾的高分子材料。本論文中我們主要采用自然連接法、轉(zhuǎn)肽酶介導(dǎo)的連接反應(yīng)合成了不同長度、不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的干擾素-聚多肽偶聯(lián)物。在通過質(zhì)譜、western-blotting等方法對(duì)合成的產(chǎn)物進(jìn)行鑒定后，我們借助熒光光譜、圓二色譜譜檢測了偶聯(lián)物的穩(wěn)定性、通過Elisa方法研究了藥物代謝動(dòng)力學(xué)、組織分布等信息；此外，還檢測了偶聯(lián)物在體外和體內(nèi)的毒性、抗腫瘤活性、抗病毒活性、