貝葉斯期中分析在成組序貫設(shè)計中的應(yīng)用研究.pdf

1、研究背景與目的:貝葉斯統(tǒng)計在臨床試驗中的應(yīng)用一直以來都是統(tǒng)計領(lǐng)域研究熱點,它與經(jīng)典統(tǒng)計相比具有將先驗信息與樣本似然函數(shù)相結(jié)合的特點,使之更加靈活直觀并具有較明顯的統(tǒng)計優(yōu)勢。然而如何正確恰當?shù)膽?yīng)用先驗信息并構(gòu)建貝葉斯分析模型,成為其在國內(nèi)外臨床試驗領(lǐng)域應(yīng)用的主要瓶頸。
　　 從臨床試驗倫理以及成本效益的角度來說,成組序貫設(shè)計是序貫設(shè)計中非常重要的部分。在成組序貫期中分析方面,經(jīng)典統(tǒng)計的分析方法主要有固定形狀臨界值方法和損耗函數(shù)法,

2、其中固定形狀臨界值方法包括Pocock和O'Brien&Fleming方法。由于期中分析能夠有效縮短試驗周期并減少樣本量,其在Ⅲ期臨床試驗中的優(yōu)勢正逐漸被學界所接受和重視。與此同時,人們發(fā)現(xiàn)成組序貫設(shè)計的分析過程有著貝葉斯統(tǒng)計的特點,因此在成組序貫設(shè)計中的貝葉斯期中分析逐漸成為了研究的熱點。
　　 在過去的二十年當中,貝葉斯統(tǒng)計在監(jiān)測臨床試驗(Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗)方面得到了廣泛的應(yīng)用,而成組序貫設(shè)計的貝葉斯期中分析也逐漸被人所重

3、視。貝葉斯期中分析方法主要分為兩大類:一類是基于假設(shè)檢驗的混合經(jīng)典貝葉斯方法(hybrid classical-bayesian methods),其重要特點是在設(shè)計階段應(yīng)用先驗分布,而在結(jié)論分析階段完全不使用先驗信息；另一類是基于后驗概率的完全貝葉斯方法(fully bayesian analysis),其在分析過程中,依據(jù)先驗分布和似然函數(shù)計算貝葉斯后驗概率P值,并以后驗P值來做統(tǒng)計推斷。目前大多數(shù)成組序貫貝葉斯期中分析都是基于完全

4、貝葉斯方法,但是該方法也受到一些學者的批判,其主要原因是先驗分布主觀性較強,其結(jié)果有時難以讓人接受。以上所有這些研究為貝葉斯方法應(yīng)用于成組序貫設(shè)計的期中分析提供了一定的理論依據(jù)。然而目前貝葉斯期中分析僅僅是應(yīng)用一個或幾個實例,既沒有全面系統(tǒng)的定量比較貝葉斯方法和經(jīng)典統(tǒng)計方法在各個方面的優(yōu)劣勢,也沒有為貝葉斯期中分析結(jié)果的可靠性作出定量評估。本研究擬以成組序貫設(shè)計為設(shè)計模型,通過MCMC及統(tǒng)計模擬方法,比較貝葉斯期中分析與經(jīng)典方法的期中分

5、析的差異,揭示兩種方法在具體應(yīng)用上的優(yōu)劣勢,并以經(jīng)典期中分析方法結(jié)果為參照,定量評估貝葉斯結(jié)果的可靠性,為貝葉斯統(tǒng)計在臨床試驗期中分析方面的應(yīng)用,提供一定的參考依據(jù)。
　　 研究方法:以試驗組(Treatment)和對照組(Control)的兩樣本均數(shù)比較為分析目的,即θ=μT-μC(θ越大療效越好),建立H0:θ≤0；H1:θ>0的優(yōu)效性假設(shè)檢驗(拒絕H0,即支持處理組療效)。按照成組序貫設(shè)計的數(shù)據(jù)要求,在試驗設(shè)計階段確定α、

6、β、δ、σ、臨界值計算方法、期中分析次數(shù)以及試驗終止條件,并根據(jù)不同的經(jīng)典期中分析方法,隨機產(chǎn)生符合每階段樣本量的正態(tài)分布數(shù)據(jù)。隨著數(shù)據(jù)不斷的累積,在每次期中分析時刻,計算經(jīng)典方法的P值以及貝葉斯后驗P值,而每次成組序貫試驗的終止條件則完全由經(jīng)典期中分析的P值來決定。
　　 在以上數(shù)據(jù)累積過程中,我們分為兩種情形進行模擬和計算:一種是兩總體均數(shù)相同(negmive study),在該條件下,我們計算基于各種先驗分布的貝葉斯期中分

7、析Ⅰ類錯誤ε以及貝葉斯陰性符合率；另一種是兩總體均數(shù)不同(positive study),在該條件下,我們計算基于各種先驗分布的貝葉斯期中分析功效、貝葉斯陽性符合率、平均樣本量、平均階段數(shù)以及終止試驗時所處階段分布。
　　 在以上模擬研究過程中,我們選擇兩種較常見的經(jīng)典期中分析方法,它們分別是Pocoek和O'Brien& Fleming,而對于貝葉斯統(tǒng)計的先驗分布,我們首先考慮了較“客觀”的幾種先驗分布,它們分別是Skepti

8、cal先驗、Enthusiastic先驗、Non-informative先驗以及Handicap先驗。至于經(jīng)典成組序貫設(shè)計過程中需要確定的α、β、δ、σ、期中分析次數(shù)以及試驗終止條件等相關(guān)因素,我們統(tǒng)一規(guī)定Ⅰ類錯誤α為0.05；Ⅱ類錯誤β分別為0.1、0.15、0.2、0.3、0.4:δ分別為2、3；σ分別為10、18；階段數(shù)設(shè)置為5、3、2:試驗終止條件為拒絕性終止(在期中分析時刻,只有拒絕零假設(shè)才終止試驗；如不拒絕零假設(shè),則繼續(xù)進行

9、試驗)。
　　 結(jié)果:Ⅰ類錯誤、貝葉斯陰性符合率的比較:
　　 在Pocock和O'Brien& Fleming設(shè)計中,Non-informative先驗和Enthusiastic先驗的貝葉斯期中分析的Ⅰ類錯誤ε均明顯大于0.05,而Skeptical先驗和Handicap先驗的Ⅰ類錯誤ε均能控制在0.05左右。Enthusiastic先驗的貝葉斯陰性符合率明顯低于其它三種先驗分布的陰性符合率功效、貝葉斯陽性符合率、平均

10、樣本量以及平均階段數(shù)的比較:
　　 在O'Brien& Fleming設(shè)計中,O’Brien& Fleming方法功效在60％和70％時,5階段的Skeptical先驗的功效均比Handicap先驗的功效要低(δ=2時,Skeptical先驗的功效分別為34.00％,49.33％,而Handicap先驗功效分別為48.67％,57.33％)；當O’Brien& Fleming方法功效大于80％時,5階段的Skeptical先驗的

11、功效均比Handicap先驗的功效要高。而3或者2階段的Skeptical先驗的功效均比Handicap先驗的功效要略低。當O’Brien& Fleming方法功效在80％時,以上兩種先驗分布的貝葉斯功效相對來說明顯較低；當O’Brien& Fleming方法功效由85％增加到90％時,以上兩種先驗分布的貝葉斯功效開始接近O’Brien& Fleming方法的功效,其貝葉斯陽性符合率也在逐漸升高(Skeptical先驗貝葉斯陽性符合率接

12、近98％,Handicap先驗貝葉斯陽性符合率接近95％)。Non-informative先驗以及Enthusiastic先驗的貝葉斯功效明顯比O’Brien& Fleming方法功效要高(Non-informative先驗以及Enthusiastic先驗的的功效均達到100％)。在備擇假設(shè)成立的條件下,各種先驗分布的貝葉斯方法所需的平均樣本量以及平均階段數(shù)均比O’Brien& Fleming要低,且在較大平均樣本量以及較高功效的情況下

13、,Skeptical先驗和Handicap先驗貝葉斯期中分析方法相對于O’Brien& Fleming方法均能夠明顯增加試驗提前終止的可能性。
　　 在5階段Pocock設(shè)計中,Skeptical先驗的功效均比Handicap先驗的功效要略高,當Pocock方法功效在80％=時,以上兩種先驗分布的貝葉斯功效相對來說明顯較低(均在65％左右)；當Pocock方法功效由85％增加到90％時,以上兩種先驗分布的貝葉斯功效仍與Poeoc

14、k方法的功效相差較大。
　　 在3階段Pocock設(shè)計中,Skeptical先驗的功效均比Handicap先驗的功效要略低；當Pocock方法功效由85％增加到90％時,兩種先驗分布的貝葉斯功效的差異逐漸縮小,兩種先驗分布的貝葉斯陽性符合率均較低(兩種先驗貝葉斯陽性符合率均在90％左右)。
　　 在2階段Pocock設(shè)計中,Handicap先驗的功效在各種參數(shù)組合條件下都接近Pocock方法功效。并且其貝葉斯陽性符合率均

15、接近100％,而Skeptical先驗的功效均比Pocock方法的功效要低。
　　 在各階段的Pocock設(shè)計中,在備擇假設(shè)成立的條件下,各種先驗分布的貝葉斯方法所需的平均樣本量以及平均階段數(shù)均比Pocock要低,但隨著期中分析次數(shù)的減少,基于Skeptical先驗和Handicap先驗的貝葉斯期中分析方法所節(jié)約的樣本量基本上可以忽略不計,并且基于Skeptical先驗和Handicap先驗貝葉斯分析相對于Pocock方法均不能

16、夠增加試驗提前終止的可能性。
　　 結(jié)論:在總體均數(shù)相同的O’Brien& Fleming以及Pocock成組序貫設(shè)計框架下,Non-informative先驗和Enthusiastic先驗的貝葉斯期中分析均要冒增大Ⅰ類錯誤ε風險,而Skeptical先驗和Handicap先驗的貝葉斯期中分析能較好的控制Ⅰ類錯誤ε。使用Enthusiastic先驗進行貝葉斯分析,其所得結(jié)論有較大可能會和其他三種先驗分布所得結(jié)論不一致。
　

17、　 在總體均數(shù)不同的O’Brien& Fleming成組序貫設(shè)計框架下,隨著O’Brien&Fleming方法功效的不斷增高,基于Skeptical先驗和Handicap先驗的貝葉斯分析與經(jīng)典O’Brien& Fleming分析之間的結(jié)論一致性在不斷的提高,結(jié)論也變得更加可靠。各種先驗分布的貝葉斯方法所需的平均樣本量以及平均階段數(shù)均比O’Brien& Fleming要低,而且在較大平均樣本量以及較高功效(90％以上)的情況下,Skep

18、tical先驗和Handicap先驗貝葉斯期中分析方法相對于O,Brien&Fleming方法均能夠明顯增加試驗提前終止的可能性。當Non-informative先驗與Skeptical先驗之間出現(xiàn)較大差異的貝葉斯后驗概率時,則意味著需要進行證實性的試驗研究；另外,這種差異也可能預示著試驗因素沒有被完全認識和掌握。
　　 在總體均數(shù)不同的Pocock成組序貫設(shè)計框架下,隨著期中分析次數(shù)的減少,Handicap先驗的功效能較好的接