基于質(zhì)量源于設(shè)計的中藥質(zhì)量分析方法研究.pdf

1、作為藥物研發(fā)和藥品生產(chǎn)過程中重要的藥品質(zhì)量管理理念，質(zhì)量源于設(shè)計(Quality by Design，QbD)在制藥工業(yè)中的成功實施為藥物分析方法的研究提供了借鑒。在質(zhì)量源于設(shè)計理念的指導(dǎo)下，找到能夠保證分析質(zhì)量可靠一致的分析參數(shù)操作空間，是提高藥物分析方法耐用性和可靠性的有效手段。本研究主要內(nèi)容包括：
　?、盘岢隽嘶谫|(zhì)量源于設(shè)計理念開發(fā)并優(yōu)化中藥含量測定方法的新策略。以參芪扶正注射液中九種主要化學(xué)成分的定量分析為例，研究確定了

2、固相萃取-高效液相色譜-紫外串聯(lián)蒸發(fā)光散射檢測器(SPE-HPLC-UV/ELSD)方法的分析參數(shù)操作空間。采用風(fēng)險評估和因子分析同時考察了樣品前處理、色譜分離及分析檢測過程中的分析參數(shù)對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響;采用響應(yīng)曲面分析進(jìn)一步研究了關(guān)鍵分析參數(shù)與分析質(zhì)量間的關(guān)系。方法學(xué)驗證結(jié)果表明，該策略能夠有效地提高中藥分析方法開發(fā)的效率，改善中藥分析方法的耐用性，同時保證中藥分析數(shù)據(jù)的質(zhì)量。
　?、铺岢隽酥兴幏治鲞^程的一致性評價方法。以參

3、芪扶正注射液的SPE-HPLC-UV/ELSD含量測定方法為例，采集分析參數(shù)操作空間內(nèi)正常分析操作下的SPE-HPLC-UV/ELSD數(shù)據(jù)，運(yùn)用主成分分析(Principal Component Analysis，PCA)方法建立了分析過程的Hotelling T2和DModX控制圖，用于評價中藥分析過程的一致性。結(jié)果表明，該方法可以有效識別中藥分析過程中的樣品異常和分析參數(shù)異常，結(jié)合變量貢獻(xiàn)圖還可進(jìn)一步分析過程異常的原因，為中藥分析過

4、程的一致性評價提供了參考。
　　⑶提出了基于質(zhì)量源于設(shè)計理念開發(fā)實時直接分析質(zhì)譜(Direct Analysis inReal Time Mass Spectrometry, DART-MS)方法的新策略。以復(fù)方苦參注射液為例，采用風(fēng)險評估和因子分析篩選出了影響DART-MS分析質(zhì)量的關(guān)鍵分析參數(shù);采用響應(yīng)曲面分析進(jìn)一步研究了關(guān)鍵分析參數(shù)與DART-MS分析質(zhì)量間的關(guān)系，確定了DART-MS的分析參數(shù)操作空間。方法學(xué)驗證結(jié)果表明，

5、在質(zhì)量源于設(shè)計理念的指導(dǎo)下，DART-MS分析中藥樣品的重復(fù)性和耐用性都有了顯著的提高，為開發(fā)中藥質(zhì)譜分析方法、改善質(zhì)譜響應(yīng)提供了指導(dǎo)。
　　⑷探討了DART-MS用于中藥生產(chǎn)過程實時監(jiān)測的可行性。以復(fù)方苦參注射液的滲漉提取過程為例，實時采集滲漉提取過程中樣品的DART-MS圖譜，并通過多變量數(shù)據(jù)分析技術(shù)建立滲漉提取過程的控制軌跡，用于發(fā)現(xiàn)和診斷批次運(yùn)行過程中出現(xiàn)的異常，并結(jié)合變量貢獻(xiàn)圖分析過程異常的原因，為改善中藥批次質(zhì)量和過程