HNF1B基因與中國人糖尿病的分子遺傳學研究.pdf

1、肝細胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor1β,HNF1B)是對胰腺細胞形成和維持血糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子。HNF1B基因突變可導致第五型青少年起病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of theyoung5,MODY5),表現(xiàn)為早發(fā)糖尿病、腎臟、胰腺和生殖管等各種組織器官發(fā)育異常。同時,HNF1B基因常見型變異還與白種人和西非人群的2型糖尿病易感性相關(guān)。然而HNF1B基因在中

2、國人群糖尿病發(fā)病機制中的作用仍不清楚。本研究一方面在糖尿病伴有腎臟結(jié)構(gòu)/功能異常的特殊患者中進行HNF1B基因突變篩查和臨床表型分析；另一方面,將評價HNF1B基因變異與中國人2型糖尿病易感性的關(guān)系。
　　 1.糖尿病伴腎臟結(jié)構(gòu)/功能異常者HNF1B基因突變篩查及臨床特點研究
　　 本研究入選104例糖尿病者伴腎臟功能和/或結(jié)構(gòu)異常的個體,采用高分辨率熔解曲線分析(High Resolution Melt,HRM)和/或

3、直接測序的方法進行HNF1B基因突變篩查,并進行臨床表型分析。突變攜帶者進行3年隨訪。結(jié)果顯示,在糖尿病者伴腎臟結(jié)構(gòu)異?；虬椴幻饕驗槟I功能異常的個體中發(fā)現(xiàn)3個HNF1B基因突變,即1個新突變D221V、以及以往報道過的2個突變E260D、R165H。發(fā)現(xiàn)的突變占所篩查人群的2.88％(3/104)。在3年隨訪中見到,D221V、E260D、R165H突變攜帶者的糖尿病和/或腎功能呈不同程度的進展。HNF1B基因突變攜帶者的臨床表型具有異

4、質(zhì)性,存在糖尿病以及胰腺、腎臟、生殖管等器官的結(jié)構(gòu)和/或功能異常。與正常對照和2型糖尿病相比,R165H突變攜帶者在精氨酸刺激下的急性期C肽反應值(acute C-peptide response to arginine,ACRarg)水平較低(R165H突變攜帶者:0.45 ng/ml；2型糖尿病組:1.44±0.54 ng/ml；正常對照組:2.28±0.24 ng/ml)。盡管在動態(tài)血糖監(jiān)測(Continuous Glucose

5、Monitoring,CGM)期間胰島素用量達到0.8 U/kg,R165H突變攜帶者的24小時平均血糖(mean blood glucose,MBG)水平高于正常對照組(8.4 vs.5.33±0.14 mmol/L),平均血糖波動幅度(meanamplitude of glycemic excursions,M.AGE)水平也高于正常對照組(4.87 vs.2.17±0.43 mmol/L)。提示R165H突變攜帶者血糖波動明顯。我

6、們的研究表明,HNF1B基因突變在所篩選的人群中頻率不高,但在相關(guān)人群中有必要開展HNF1B基因突變篩查。
　　 2.HNF1B基因變異與中國人2型糖尿病易感性的關(guān)聯(lián)研究
　　 選取2型糖尿病患者1,859例,正常糖調(diào)節(jié)者1,785例。檢查并分析HNF1B基因15個標簽SNP與2型糖尿病的相關(guān)性。結(jié)果表明,位于HNF1B基因內(nèi)含子2上的rs4430796位點,其風險等位基因G與2型糖尿病顯著相關(guān)(OR1.16,95 CI

7、％1.05-1.29,P=0.0035,經(jīng)驗P=0.0475)。此外,我們還發(fā)現(xiàn),攜帶rs4430796位點風險等位基因G的糖尿病患者具有更早的糖尿病診斷年齡(G/G基因型:52.40±11.18歲,G/A基因型:53.94±11.85歲,A/A基因型:54.61±11.97歲,P=0.0228)。rs4430796位點風險等位基因G在早發(fā)糖尿病亞組(糖尿病診斷年齡<45歲)中的關(guān)聯(lián)信號更強(OR1.27,95％CI1.07-1.49,