丙烯酯樹(shù)酯水分散體在藥物制劑中的應(yīng)用研究.pdf

1、藥用丙烯酸樹(shù)脂水分散體是近年來(lái)興起的一種新型輔料,具有高效、節(jié)能、環(huán)保等特點(diǎn),在藥物新制劑和新劑型研發(fā)過(guò)程中對(duì)其應(yīng)用和研究工作方興未艾。本論文分資料研究和實(shí)驗(yàn)研究?jī)刹糠?首先以丙烯酸樹(shù)脂水分散體的基本理化特性為基礎(chǔ),對(duì)相關(guān)技術(shù)資料及其在藥物制劑中的應(yīng)用特點(diǎn)進(jìn)行了研究和規(guī)納總結(jié),明確新型藥用輔料的發(fā)展對(duì)促進(jìn)新制劑、新劑型的開(kāi)發(fā)具有重要作用;再以具有先進(jìn)代表性的藥用丙烯酸樹(shù)脂水分散體為例,對(duì)其在緩、控釋制劑、腸溶制劑和防潮掩味制劑中的具體應(yīng)

2、用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。
　　 1.丙烯酸樹(shù)脂水分散體在雙氯酚酸鈉緩釋骨架片中的應(yīng)用研究
　　 實(shí)驗(yàn)研究以丙烯酸樹(shù)脂EUDRAGIT(R)NM30D水分散體為緩釋骨架材料,進(jìn)行雙氯芬酸鈉緩釋骨架片的處方和工藝研究,以期了解聚合物的材料特性及釋藥機(jī)理,并對(duì)其在制劑中的應(yīng)用方法和特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程以聚合物EUDRAGIT(R)NM30D水分散體為緩釋骨架材料和粘合劑,采用濕法造粒工藝進(jìn)行雙氯芬酸鈉緩釋骨架片的制備。分別考察了聚

3、合物用量、填充劑種類和用量以及顆粒大小對(duì)藥物釋放速率的影響,利用數(shù)學(xué)模型與市售同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明:EUDRAGIT(R)NM30D聚合物在雙氯芬酸鈉緩釋片中可起到緩釋骨架的作用;在濕法制粒工藝中,可直接用作粘合劑進(jìn)行制粒,從而簡(jiǎn)化生產(chǎn)過(guò)程。干聚合物的用量為10％、以乳糖為填充劑制備的雙氯芬酸鈉緩釋片達(dá)到了與市售對(duì)照制劑相似的緩釋效果(f2＞50)。EUDRAGIT(R)NM30D用于雙氯芬酸鈉緩釋骨架片的研制開(kāi)發(fā),具有用量少、處

4、方簡(jiǎn)單、工藝過(guò)程短、工藝重現(xiàn)性好、節(jié)能環(huán)保等特點(diǎn),適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
　　 2.雙氯酚酸鈉緩釋小丸的研制及其工藝參數(shù)的優(yōu)化
　　 實(shí)驗(yàn)以丙烯酸樹(shù)脂EUDRAGIT(R)NE30D水分散體為緩釋包衣材料,對(duì)雙氯芬酸鈉緩釋小丸的處方、工藝進(jìn)行研究,重點(diǎn)考查不同條件的老化工藝對(duì)聚合物膜和藥物緩釋行為的影響,以期了解聚合物的材料特性及釋藥機(jī)理,以獲得最優(yōu)化工藝線路。實(shí)驗(yàn)研究中,以5％HPMC水溶液作為粘合劑,采用流化床底噴上藥

5、方式制備載藥糖丸;以聚合物EUDRAGIT(R)NE30D水分散體為緩釋包衣材料對(duì)雙氯芬酸鈉小丸進(jìn)行包衣;分別考察了聚合物用量、薄膜老化溫度和時(shí)間等工藝參數(shù)以及在線老化工藝過(guò)程對(duì)緩釋小丸體外釋藥行為的影響;以穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),優(yōu)化和確定雙氯酚酸鈉緩釋膠囊的制備工藝。結(jié)果表明:以EUDRAGIT(R)NE30D聚合物水分散體為緩釋材料,采用流化床底噴上藥和包衣工藝制備的雙氯芬酸鈉緩釋小丸達(dá)到了相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求;緩釋包衣的后處理過(guò)程,

6、干燥溫度、時(shí)間等工藝參數(shù)對(duì)聚合物薄膜的老化和藥物的釋藥行為以及制劑的穩(wěn)定性有重要影響。以Eudragit(R)NE30D水分散體為包衣材料制備多單元膜控型雙氯酚酸鈉緩釋小丸,7％聚合物用量,40℃,24hrs烘箱干燥或40℃在線老化工藝制備的樣品完全符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在線老化工藝具有工藝時(shí)間短,效率高等特點(diǎn),在實(shí)際生產(chǎn)實(shí)踐中對(duì)緩釋小丸制備工藝的優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本有積極的參考意義。
　　 3.丙烯酸樹(shù)脂水分散體在腸溶包衣軟膠囊劑中

7、的應(yīng)用研究
　　 軟膠囊的功能包衣對(duì)實(shí)現(xiàn)液體、半固體藥物的特殊功能性開(kāi)發(fā)具有很強(qiáng)的應(yīng)用價(jià)值,但軟膠囊劑本身對(duì)濕熱敏感,膠殼柔軟,受力易變形,相對(duì)于普通片劑包衣而言,具有很大的區(qū)別和挑戰(zhàn)性。實(shí)驗(yàn)中采用丙烯酸樹(shù)脂水分散體混合的方式,用高延展性的聚合物水分散體Eudragit(R)NE30與腸溶包衣材料Eudragit(R)L30D-55混合使用,達(dá)到改善腸溶衣膜的延展性的目的,并成功應(yīng)用于軟膠囊劑的腸溶包衣,實(shí)驗(yàn)中通過(guò)處方優(yōu)化,以E

8、udragit(R)L30D-55和Eudragit(R)NE30D(8:2)形成的復(fù)合膜可保證腸溶衣膜的延展性和功能性,以干聚合物總量20％的聚乙二醇6000作為增塑劑調(diào)整最低成膜溫度(MFT),成功研制出適合軟膠囊制劑特點(diǎn)的腸溶包衣處方,保證了軟膠囊的包衣工藝能在25℃的低溫下順利完成,并通過(guò)放大生產(chǎn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。3批試制樣品6個(gè)月的穩(wěn)定性考查結(jié)果均符合腸溶制劑的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果對(duì)腸溶軟膠囊新工藝的開(kāi)發(fā)和丙烯酸樹(shù)脂水分散體

9、的混合使用有較好的參考價(jià)值。
　　 4.對(duì)乙酰氨基酚無(wú)味口崩片的制備
　　 以丙烯酸樹(shù)脂EUDRAGIT(R)NE30D水分散體為掩味包衣材料研制對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片,并對(duì)聚合物用量、制備工藝和與掩味效果等進(jìn)行優(yōu)化篩選。研究中采用流化床包衣底噴包衣工藝對(duì)活性成分濕法制粒所得顆粒進(jìn)行包衣,采用Eudragit(R)NE30D掩味包衣的對(duì)乙酰氨基酚顆粒直接壓片制備口腔崩解片,簡(jiǎn)化了口腔崩解片的制備工藝。結(jié)果表明EUDRAG

10、IT(R)NE30D聚合物水分散體包衣顆粒制備的對(duì)乙酰氨基酚口崩片達(dá)到掩味時(shí)間5mins,崩解時(shí)間60sec和硬度5kgf的相關(guān)技術(shù)要求;EUDRAGIT(R)NE30D聚合物膜優(yōu)良的抗壓性確保了工藝設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單,生產(chǎn)效率高的特點(diǎn),為口腔崩解片的研發(fā)開(kāi)拓了新思路。
　　 通過(guò)上述理論和實(shí)踐研究對(duì)新型藥用輔料丙烯酸樹(shù)脂水分散體的理化性質(zhì)進(jìn)行探討,闡述了高分子材料水分散體這一復(fù)雜的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)平衡體系的特點(diǎn)。作為新型藥用輔料,聚合物的