粉體學(xué)及其在藥物制劑中的應(yīng)用

1、粉體學(xué)及其在藥物制劑中的應(yīng)用,,Contents,,第一節(jié) 粉體學(xué)的發(fā)展史,粉體操作：有數(shù)千年的歷史1948年—J.M.Dallavalle 《塵粒學(xué)》首次以學(xué)科研究（美）1950年代初—Higuchi片劑的成形理論（美籍日本人）1956年—日本成立粉體工學(xué)會(huì)，64年創(chuàng)刊雜志1960年—英國H.E.Rose開設(shè)粉體技術(shù)的大學(xué)課程1983年—日本制劑與粒子設(shè)計(jì)部會(huì),,1988年—中國顆粒協(xié)會(huì)1996年6月—首屆中日

2、國際粉體研討會(huì)（北京清華）2000年12月—曼谷“第一屆亞洲粉體會(huì)議”2003年—馬來西亞“第二屆亞洲粉體會(huì)議”1991年8月—沈陽藥科大學(xué)召開“粉體工程及其在固體制劑中的應(yīng)用”,,2006年5月—中日制劑和粒子設(shè)計(jì)研討會(huì)(沈陽）2007年7月—制劑與粉體技術(shù)研討會(huì)第一屆亞洲藥物制劑科學(xué)與技術(shù)研討會(huì)2007年—籌備中國顆粒學(xué)會(huì)/藥物制劑和粉體技術(shù)專業(yè)委員會(huì)每隔四年國際造粒研討會(huì)，系列專著出版等,第二節(jié) 粉體學(xué)

3、概述,粉體 (powder):是無數(shù)個(gè)固體粒子的集合體粉體學(xué)：研究粉體所表現(xiàn)的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)通常所說的“粉”、“?！倍紝儆诜垠w其中<100μm的粒子叫“粉”，容易產(chǎn)生粒子間的相互作用而流動(dòng)性較差,,> 100μm的粒子叫“?！?，由于粒子的自重大于粒子間相互作用而流動(dòng)性較好粒子是粉體運(yùn)動(dòng)的最小單元，粒子間存在這一定的相互作用，從而出現(xiàn)不同的表現(xiàn)形式，分為一級(jí)粒子和二級(jí)粒子在制藥行業(yè)中常用的粒子大小范圍

4、為從藥物原料粉的1μm到片劑的10mm,,,,粉體的物態(tài)特征： ①具有與液體相類似的流動(dòng)性； ②具有與氣體相類似的壓縮性； ③具有固體的抗變形能力。,,粉體被視為第四種物態(tài),粉體粒子的性質(zhì),粒子徑與粒度分布粒子形態(tài)粒子的比表面積,,一、粒子徑與粒度分布,粒子大小是在空間范圍所占據(jù)的線性尺度，也稱粒度，是粉體的基礎(chǔ)性質(zhì)形態(tài)規(guī)則的球形微粒的大小可簡(jiǎn)單用球的直徑來表示對(duì)于一個(gè)不規(guī)則粒子，其粒子徑的測(cè)定方法不

5、同，其物理意義不同，測(cè)定值也不同,1.幾何學(xué)粒子徑根據(jù)幾何學(xué)尺寸定義的粒子徑，一般用顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法等測(cè)定(1)長(zhǎng)徑、短徑和外接圓等價(jià)徑(2)定方向徑：指全部粒子都按同一方向測(cè)出的粒徑，主要包括定方向接線徑和定方向等分徑,（一）粒子徑的表示方法,,幾何學(xué)粒子徑,球相當(dāng)徑,篩分徑,定方向接線徑：在一定方向上將粒子的投影面外接的平行線間的距離定方向等分徑:在一定方向上將粒子投影面積分割為兩等分的長(zhǎng)度,,2.球相當(dāng)徑用球體的粒

6、徑表示不規(guī)則顆粒的大小(1)等體積相當(dāng)徑：與粒子的體積相同的球體直徑，也叫球相當(dāng)徑。用庫爾特計(jì)數(shù)器測(cè)得，記作Dv 粒子的體積: V=πDv3/6,,(2)等表面積相當(dāng)徑:與粒子的表面積相等球的直徑，用透過法、吸附法求得，記作DS外表面積S=πDS2該粒徑為平均粒徑，不能求粒度分布,(3).等比表面積相當(dāng)徑:與粒子的比表面積相等球的直徑，采用透過法、吸附法測(cè)得比表面積后計(jì)算求得,記作DSV這種方法求得的粒徑

7、為平均徑，不能求粒度分布 DSV =Dv3/DS3,(4).有效徑:粒徑相當(dāng)于在液相中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑。該粒徑根據(jù)Stock’s方程計(jì)算所得，因此又叫Stock’s 徑，記作 DStk,,DStk=,,18η,(ρp -ρ1) · g,·,[ ],1/2,式中:ρp ，ρ1-分別表示被測(cè)粒子與液相的

8、密度；η-液相的粘度；h-等速沉降距離；t-沉降時(shí)間,又稱細(xì)孔通過相當(dāng)徑。當(dāng)粒子通過粗篩網(wǎng)且被截留在細(xì)篩網(wǎng)時(shí)，粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值稱為篩分經(jīng)，記作DA,3.篩分徑（sieving diameter）,算術(shù)平均徑,DA=(a+b)/2,幾何平均徑,DA=(ab)1/2,式中: a-粒子通過的粗篩網(wǎng)直徑； b-粒子被截留的細(xì)篩網(wǎng)直徑。,粒徑的表示方式是（-a+b），即粒徑小于a，大于b。,粒度分布（particle

9、s size distribution)表示不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反映粒子大小的均勻程度頻率分布與累積分布是常用的粒度分布的表示方式,（二）粒度分布,頻率分布:表示各個(gè)粒徑的粒子群在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)（微分型）累積分布:表示小于或大于某粒徑的粒子群在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)（積分型）百分?jǐn)?shù)的基準(zhǔn)可用個(gè)數(shù)基準(zhǔn)、質(zhì)量基準(zhǔn)、面積基準(zhǔn) 、體積基準(zhǔn)、長(zhǎng)度基準(zhǔn)等表示,,,,,D50,,50,是指由不同粒徑組成的粒子群的

10、平均粒徑中位徑是最常用的平均徑，也叫中值徑，在累積分布中累積值正好為50%所對(duì)應(yīng)的粒子徑，常用D50表示,（三）平均粒子徑,（四）粒子徑的測(cè)定方法,將粉末用適宜的液體分散媒稀釋后涂片，采用成像法直接觀察和測(cè)量顆粒的平面投影圖像,從而測(cè)得顆粒的粒徑分散媒介應(yīng)不溶解樣品，并有較低的折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介之一,1.顯微鏡法,,根據(jù)庫爾特原理測(cè)定混懸于液體中粒子的粒度分布測(cè)定時(shí)，將待測(cè)的粉?；鞈矣谶m宜的電解質(zhì)溶液中，采用負(fù)壓虹

11、吸方式,迫使樣品通過寶石微孔當(dāng)微粒通過小孔時(shí)，兩電 極之間的電阻瞬間增加產(chǎn)生一個(gè)其大小與粒子體 積成比例的電壓脈沖，經(jīng) 電子分析器放大并轉(zhuǎn)變成 微粒的粒度,2.庫爾特計(jì)數(shù)法,,利用電阻與粒子的體積成正比的關(guān)系將電信號(hào)換算成粒徑，以測(cè)定粒徑與其分布測(cè)得的是等體積球相當(dāng)徑，粒徑分布以個(gè)數(shù)或體積為基準(zhǔn)混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等可以用本法測(cè)定,是利用粒子在液體介質(zhì)中的沉降速度與粒子大小的關(guān)系，根據(jù)Stock

12、’s方程測(cè)定粒徑的方法Stock’s方程適用于100μm以下的粒徑的測(cè)定，常用Andreasen吸管法,3. 沉降法,,測(cè)得的粒徑分布是以重量為基準(zhǔn)的Stocks徑的測(cè)定方法還有離心法、比濁法、沉淀天平法、光掃描快速粒度測(cè)定法等,是應(yīng)用最廣的測(cè)量方法。常用的測(cè)定范圍在40μm以上方法：將篩子由粗到細(xì)按篩號(hào)順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層中，振動(dòng)一定時(shí)間，稱量各個(gè)篩號(hào)上的粉體重量，求得各篩號(hào)上的不同粒徑重量百分?jǐn)?shù)，

13、獲得以重量為基準(zhǔn)的篩分粒徑分布及平均粒徑,4. 篩分法,篩號(hào)與篩號(hào)尺寸：篩號(hào)常用“目”表示“目”系指在篩面的25.4mm（1英寸）長(zhǎng)度上開有的孔數(shù)，如開有30 個(gè)孔，稱30目篩，孔徑大小是24.5mm/30再減去篩繩的直徑。所用篩繩的直徑不同，篩孔大小也不同。因此必須注明篩孔尺寸各國的標(biāo)準(zhǔn)篩號(hào)及篩孔尺寸有所不同，中國藥典在R40/3系列規(guī)定了藥篩的九個(gè)篩號(hào),系指一個(gè)粒子的輪廓或表面上各點(diǎn)所構(gòu)成的圖像用數(shù)學(xué)方式定量描述粒子幾何形

14、狀的方法：形狀指數(shù)和形狀系數(shù),二、粒子形態(tài),,,2.圓形度：表示粒子的投影面接近于圓的程度,球形度：也叫真球度，表示粒子接近球體的程度，某粒子的球形度越接近于1，該粒子越接近于球。,φ=,,粒子投影面相當(dāng)徑,粒子投影最小外接圓直徑,形狀指數(shù)：粒子的各種無因次組合,Φc= πDH/L,平均粒徑為D，體積為Vp，表面積為S的粒子的各種形態(tài)系數(shù)包括：體積形態(tài)系數(shù) 表面積形態(tài)系數(shù)比表面積形態(tài)系數(shù) 粒子的比表面積形狀系數(shù)越接近

15、于6，該粒子越接近于球體或立方體，不對(duì)稱粒子的比表面積形態(tài)系數(shù)大于6，常見粒子的比表面積形狀系數(shù)在6～8范圍內(nèi)。,形狀系數(shù)：立體幾何各變量的關(guān)系,Φv=Vp/D3,Φs=S/D2,Φ= Φs/Φv,三、粒子的比表面積,比表面積是表征粉體中粒子粗細(xì)的一種量度，也是表示固體吸附能力的重要參數(shù)?？捎糜谟?jì)算無孔粒子和高度分散粉末的平均粒徑,,體積比表面積:,單位體積粉體的表面積 Sv=S/V,重量比表面積:,單位重量粉體的表面積 Sw=S/W

16、,粉體的密度與空隙率,（一）粉體密度的概念粉體的密度系指單位體積粉體的質(zhì)量由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的體積具有不同的含義粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為：真密度、顆粒密度、松密度三種,一、粉體的密度,真密度,ρp = W/ Vp,,不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積,ρg= W / Vg,顆粒密度,,不包括顆粒之間空隙的體積,ρb = W / Vb,松密度(堆密度）,,粉體所占容器的體積,,填充粉體時(shí)，經(jīng)一定規(guī)律振動(dòng)或輕敲后測(cè)

17、得的密度稱振實(shí)密度（tap density） ρbt,,若顆粒致密，無細(xì)孔和空洞，則ρt = ρg 一般： ρt ≥ ρg ＞ ρbt ≥ ρb,1.真密度與顆粒粒度的測(cè)定：常用的方法是用液體或氣體將粉體置換的方法（1）液浸法：求真密度時(shí)，將顆粒研細(xì)，消除開口與閉口細(xì)孔，使用易濕潤(rùn)粒子表面的液體，將粉體浸入液體中，用加熱或減壓脫氣法測(cè)定粉體所排開的液體體積，即為粉體的真體積 當(dāng)測(cè)定顆粒密度時(shí)，方法相同，但使用的液體應(yīng)與顆

18、粒的接觸角大，難于浸入開口細(xì)孔，如水銀,（二）粉體密度的測(cè)定方法,（2）壓力比較法：根據(jù)Boyle的氣體定理建立的方 法，常采用氦氣或空氣，與液浸法相比可避免樣品的破壞常用于藥品、食品等復(fù)雜有機(jī)物的測(cè)定,,2.松密度與振實(shí)密度的測(cè)定將粉體裝入容器中測(cè)定其體積不施加外力時(shí)所測(cè)得的密度為最松松密度，施加外力而使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測(cè)得的密度是最緊松密度。,空隙率：是粉體層中空隙所占有的比率粒子內(nèi)孔隙率：?內(nèi)=(Vg-Vt)/

19、Vg =1-?g/?t粒子間孔隙率：?間=(V-Vg)/V = 1- ?b/?g總孔隙率：?總= (V –Vt)/V =1- ?b/?t,二、粉體的空隙率,粉體的流動(dòng)性與充填性,粉體的流動(dòng)性（flowability）與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)。對(duì)顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響很大。,一、粉體的流動(dòng)性,,休止角,（一）粉體流動(dòng)性的評(píng)價(jià)與測(cè)定方法,1.休止角靜止?fàn)顟B(tài)的粉體堆積體自由表面

20、與水平面之間的夾角為休止角,用?表示，?越小流動(dòng)性越好 tan?=h/r,≤ 30° 流動(dòng)性好≤ 40° 基本滿足≥ 40° 流動(dòng)性差,是將物料加入漏斗中，測(cè)量全部物料流出所需的時(shí)間，即為流出速度粉體流動(dòng)性差時(shí)可加入100 μm的玻璃球助流流出速度越大，粉體流動(dòng)性越好,2. 流出速度,C=(ρf - ρ0)/ ρf ×100% 式中，C為壓縮度

21、;ρ0為最松密度；ρf為最緊密度壓縮度20%以下流動(dòng)性較好壓縮度增大時(shí)流動(dòng)性下降,3. 壓縮度,1.增大粒子大?。簩?duì)于粘附性的粉末粒子進(jìn)行造粒，以減少粒子間的接觸點(diǎn)數(shù)，降低粒子間的附著力和凝聚力2.粒子形態(tài)及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能減少摩擦力,（二）粉體流動(dòng)性的影響因素與改善方法,,3.含濕量：由于粉體的吸濕作用，粒子表面吸附的水分增加粒子間粘著力，因此適當(dāng)干燥有利于減弱粒子間作用力4.加入助流劑的影響：加入0.5

22、%-2%滑石粉等助流劑時(shí)，微粉粒子在粉體的粒子表面填平粗糙面而形成光滑面，可以大大改善粉體的流動(dòng)性,（一）粉體的填充性的表示方法,二、粉體的填充性,,充填狀態(tài)的指標(biāo),松比容 粉體單位質(zhì)量所占的體積 v=V/W松密度 粉體單位體積的質(zhì)量 空隙率 粉體的堆體積中空隙所占體積比 ε=（

23、V-Vt）/V 空隙比 空隙體積與粉體真體積之比 e=（V-Vt）/Vt充填率 粉體的真體積與松體積之比 g=Vt/V=1- ε配位數(shù) 一個(gè)粒子周圍相鄰的其他粒子個(gè)數(shù),ρ=W/V,,（二）顆粒的排列模型,顆粒的裝填方式影響到粉體的體積與空隙率粒子的排列方式中最簡(jiǎn)單的模型是大小相等的球形

24、粒子的充填方式容器中加入粉體后輕敲粉體層體積減少，這種變化可由振動(dòng)次數(shù)和體積變化求得,（三）充填狀態(tài)的變化與速度方程,,C為體積的減少度a為最終的體積減少度，a值越小流動(dòng)性越好b為充填速度常數(shù)，其值越大充填速度越大，充填越容易,,ρ0、ρn、ρf分別表示最初(0次)，n次，最終(體積不變)的密度k為充填速度常數(shù)，其值越大充填速度越大，充填越容易,（四）助流劑對(duì)充填性的影響,助流劑的粒徑一般為40μm左右，與粉體混合時(shí)在粒子表

25、面附著，減弱粒子間的粘附從而增強(qiáng)流動(dòng)性，增大充填密度 用量為0.1%～2% (w/w),過量反而減弱流動(dòng)性,粉體的吸濕性與潤(rùn)濕性,一、吸濕性,吸濕性：是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象,危害：可使粉末的流動(dòng)性下降、固結(jié)、潤(rùn)濕、液化等，甚至促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)而降低藥物的穩(wěn)定性藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線表示,水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕性急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相

26、對(duì)濕度(CRH)水不溶性藥物的吸濕性隨著相對(duì)濕度的變化而緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點(diǎn)CRH是水溶性藥物的固有特征，是藥物吸濕性大小的衡量指標(biāo)，CRH越小越易吸濕,,,,混合物的吸濕性：,水溶性物質(zhì)的混合物吸濕性更強(qiáng)，根據(jù)Elder假說，水溶性藥物混合物的CRH約等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無關(guān) CRHAB=CRHA·CRHB使用Elder方程的條件是各成分間不發(fā)生相互作用，因此該假說不適用于含同

27、離子或水溶液中形成復(fù)合物的體系水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性,測(cè)定CRH的意義：,CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考； 為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。,潤(rùn)濕性是指固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面現(xiàn)象。粉體的潤(rùn)濕性對(duì)片劑、顆粒劑等對(duì)固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。 固體的潤(rùn)濕性用接觸角θ表示，接觸角是指液滴在固液接觸邊緣的切線與固體

28、平面間的夾角接觸角最小為0°C，最大為180°C，接觸角越小潤(rùn)濕性越好,二、潤(rùn)濕性,θ=0º，完全潤(rùn)濕； θ=180º，完全不潤(rùn)濕； θ=0-90º，能被潤(rùn)濕；θ=90-180º，不被潤(rùn)濕。,1.將粉體壓縮成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器測(cè)定 2.在圓筒管里精密充填粉體，下端用濾紙輕輕堵住后接觸水面，測(cè)定水在管內(nèi)粉體層中上升的高度與時(shí)間根據(jù)Washburn公式計(jì)算接

29、觸角： h2= rtYlcosθ /2η式中，h為t時(shí)間內(nèi)液體上升的高度；Yl、η分別為液體的表面張力與粘度；r為粉體層內(nèi)毛細(xì)管半徑由于毛細(xì)管半徑不好測(cè)定，常用于比較相對(duì)潤(rùn)濕性,接觸角的測(cè)定方法,粘附性與凝聚性,粘附性是指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的粘附凝聚性(粘著性)是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間發(fā)生粘附而形成聚集體產(chǎn)生粘附性和凝聚性的原因： 1、在干燥狀態(tài)下主要是由于范德華力與靜電力發(fā)揮作用； 2

30、、在潤(rùn)濕狀態(tài)下主要由于粒子表面存在的水分形成液體橋或由于水分的蒸發(fā)而產(chǎn)生固體橋發(fā)揮作用,粉體的壓縮性質(zhì),壓縮性表示粉體在壓力下體積減少的能力成形性表示物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力粉體的壓縮性和成形性簡(jiǎn)稱壓縮成形性壓縮成形理論以及各種物料的壓縮特性，對(duì)于處方篩選與工藝選擇具有重要意義,壓縮過程中體積的變化,粉體的壓縮過程中伴隨著體積的縮小，固體顆粒被壓縮成緊密的結(jié)合體，其體積的變化較復(fù)雜,,彈性變形,,塑性變形或破碎,,以塑性

31、變形為主的固體晶格壓密過程,粒子經(jīng)過滑動(dòng)或重新排列,一.粉體性質(zhì)對(duì)制劑工藝的影響,1.對(duì)混合均勻度的影響固體藥物制劑產(chǎn)品往往是由多種成分混合而成，如復(fù)方制劑或加入的藥用輔料等為了保證制劑中藥物含量的均勻性，需對(duì)各個(gè)成分進(jìn)行粉碎、過篩使成一定粒度的粉末之后進(jìn)行混合,粉體學(xué)在藥物制劑中的應(yīng)用,影響混合均勻度的因素有：,粒子的大?。毫叫。旌陷^均勻各組分間粒徑差與密度差:混合過程中，粒徑較大的顆粒上浮，較小的顆粒下漏；密度大下沉，

32、密度小上浮粒子形態(tài)和表面狀態(tài)：形態(tài)不規(guī)則、表面不光滑的粒子不易混合均勻，混合后不易分離，易于保持均勻的混合狀態(tài)；表面光滑的球形顆粒其流動(dòng)性過強(qiáng)而易于分離出來靜電性和表面能：粉末易產(chǎn)生靜電聚集，表面能較大易聚集,,,片劑、膠囊劑、沖劑等固體制劑在生產(chǎn)中為了快速而自動(dòng)分劑量一般采用容積法，固體物料的流動(dòng)性、充填性對(duì)分劑量的準(zhǔn)確性產(chǎn)生重要影響可用休止角評(píng)價(jià)流動(dòng)性，一般認(rèn)為休止角α＜30°時(shí)流動(dòng)性很好，α＞45°

33、時(shí)流動(dòng)性差，實(shí)際生產(chǎn)中α＜40°就可滿足分劑量的生產(chǎn)要求流動(dòng)性差的粉末，可通過造粒、增大顆粒密度或加入潤(rùn)滑劑（0.1%～2%）改善粒子表面性質(zhì)提高流動(dòng)性,2. 對(duì)固體制劑分劑量的影響,,在片劑壓縮成形過程中，由于粉體性質(zhì)方面的原因可能導(dǎo)致如粘沖、裂片等問題其中裂片是一個(gè)很值得重視的問題(1) 物料中細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣不能排出，在解除壓力后空氣體積易發(fā)生膨脹而致裂片因此多數(shù)藥物在壓縮前需進(jìn)行造粒，改善物料的流動(dòng)性

34、，改善壓縮成形性,3.對(duì)可壓性的影響,,(2)藥物粉末彈性變形程度大，壓片時(shí)當(dāng)外力解除后，彈性內(nèi)應(yīng)力趨向松弛和恢復(fù)顆粒的原來形狀，使片劑的體積增大而致裂片可加入可壓性好的輔料改善壓縮成形性，如乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等,二、粉體性質(zhì)對(duì)藥物吸收和療效的影響,難溶性藥物的溶出速度是吸收的限速過程，根據(jù)Noyes－Whitney溶出速度方程dc／dt＝Ｋ·Ｓ·(Ｃs–C)，溶出速度與粒子表面積有關(guān)，而表面積又受到粒

35、徑、粒子形態(tài)等因素的影響一般粒子越細(xì)、比表面積越大，越易溶解，吸收和療效也越好例如微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在臨床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎大5倍,,,粒徑小,,粒徑大,,粒徑小,,粒徑大,,灰黃霉素是一種溶解度很小的藥物，超微粉化與一般微粉化的灰黃霉素制劑相比較治療真菌感染，其血藥濃度高且用藥劑量小緩釋制劑也可通過控制粒子大小從而控制表面積的大小來達(dá)到緩釋作用 例如胰島素鋅的

36、粒度大于10μm,其作用可延至30多個(gè)小時(shí)；粒度小于2μm，減至24小時(shí),,對(duì)氣霧劑而言，霧化后藥物粒子的大小是藥效的主要決定因素氣霧劑混懸液中粒徑在10µm以上的粒子存在時(shí)限很短，無法達(dá)到有效的局部治療效果；但若粒子太小則不能沉積于呼吸道，易于通過呼氣排出所以一般認(rèn)為，起局部作用的氣霧劑粒子范圍以3～10µm 為宜；欲發(fā)揮全身作用，則粒子宜在1～45µm,三、粉體技術(shù)與制劑現(xiàn)代化,超細(xì)粉體技術(shù)又稱超

37、微粉碎技術(shù)、細(xì)胞級(jí)微粉碎技術(shù)，是近年國際上發(fā)展起來的一項(xiàng)物料加工高新技術(shù)該技術(shù)是一種純物理過程，它能將動(dòng)、植物藥材從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中位粒徑150～200目的粉末（75µm以下），提高到中位粒徑為 5～10µm以下，已逐漸在中藥制劑中得到廣泛的應(yīng)用,1 超細(xì)粉體技術(shù),,通過超細(xì)粉體技術(shù)加工出的藥材超細(xì)粉體，由于細(xì)度極細(xì)及均質(zhì)情況，各組分以均勻配比被人體吸收，有效成分的吸收速度加快，吸收時(shí)間延長(zhǎng)，吸收率和吸收量均

38、得到了充分的提高并且通過超微粉碎技術(shù)制得的藥物粉末不添加任何輔料即可直接造粒，因?yàn)樗幉闹械睦w維達(dá)到超細(xì)程度，具有藥用輔料中成形劑的作用，所以易于成形,,孫曉燕等考察了不同粉碎技術(shù)對(duì)當(dāng)歸及其制劑溶出速率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸超細(xì)粉溶出時(shí)間比普通粉縮短了近 1/3，且溶出量也明顯高于普通粉；而且超細(xì)粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均優(yōu)于普通粉制成的微丸蘇瑞強(qiáng)等分別進(jìn)行了超微粉碎技術(shù)提高六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片溶出度的研究，結(jié)果均證明超

39、微粉碎技術(shù)可提高制劑的溶出度,,通過納米粉體技術(shù)直接將原料藥物加工成納米級(jí)別（即納米粉），這實(shí)際上是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的再發(fā)展可以提高難溶性藥物的溶解度，還可以增加粘附性、形成亞穩(wěn)晶型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象等，從而能夠提高藥物的生物利用度和臨床療效,2 納米粉體技術(shù),,在表面活性劑和水等存在的條件下可以直接將藥物粉碎成納米混懸劑，適合于口服、注射等途徑給藥以提高吸收或靶向性，特別適合于大劑量的難溶性藥物的口