腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性膠束的制備及控制釋放研究.pdf

1、近年來，聚合物膠束作為納米藥物載體引起了廣泛關(guān)注。理想的納米載體應(yīng)該滿足以下條件：擁有生物相容性和生物降解能力；在血液稀釋環(huán)境中依然能保持結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性；到達(dá)靶向部位之前減少包覆藥物提前釋放；在靶向細(xì)胞內(nèi)將藥物迅速釋放。其中，抗腫瘤納米藥物載體在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)釋放的響應(yīng)性是一對相互矛盾的問題，針對這一問題，我們制備了具有環(huán)境響應(yīng)性的交聯(lián)膠束，以期實現(xiàn)功能協(xié)同的藥物載體。
　　本研究分為兩個部分：第一部分通過光交聯(lián)得到了由

2、嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚?-氨酯(PEG-b-P(AE-co-AEcin))自組裝形成的同時具有pH和還原響應(yīng)性的核交聯(lián)膠束。首先通過邁克爾加成反應(yīng)合成 PEG-b-PAE，PAE的主鏈含有二硫鍵，然后在聚合物側(cè)鏈修飾上肉桂基團。聚合物在水溶液中自組裝形成以 PAE為疏水核層PEG為親水殼層的膠束，通過紫外光照射引起肉桂基團發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到核交聯(lián)膠束。結(jié)果表明，交聯(lián)膠束的穩(wěn)定性顯著好于未交聯(lián)膠束，且由于聚合物主鏈含有二硫鍵的 PAE

3、而表現(xiàn)出 pH和還原響應(yīng)性。紫杉醇的體外釋放實驗表明，pH7.4條件下交聯(lián)膠束的釋放明顯低于未交聯(lián)膠束，而在弱酸（pH5.0）和還原條件（DTT10Mm）下累計釋放量有較大提高。MTT實驗表明負(fù)載紫杉醇的交聯(lián)膠束具有較強的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，而空白膠束幾乎沒有細(xì)胞毒性。此膠束同時兼顧了穩(wěn)定性和環(huán)境響應(yīng)性，在抗腫瘤納米藥物載體領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。第二部分制備了由嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚（賴氨酸-co-賴酰胺基苯硼酸）(PEG-b-P(

4、Lys-co-LysPBA))與表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)和阿霉素自組裝形成的靜電復(fù)合交聯(lián)膠束。首先通過開環(huán)聚合得到PEG-b-PLys，然后將PLys側(cè)鏈修飾苯硼酸基團。阿霉素和EGCG在pH7.4條件下形成帶負(fù)電的納米粒子，再與PEG-b-P(Lys-co-LysPBA)通過靜電作用形成PEG為殼層的靜電膠束。EGCG中的鄰二羥基與聚合物中苯硼酸結(jié)合成可逆的共價交聯(lián)鍵（苯硼酸酯），增強膠束的穩(wěn)定性；苯硼酸酯鍵在酸性條件中被