腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性膠束的制備及控制釋放研究.pdf

1、近年來(lái)，聚合物膠束作為納米藥物載體引起了廣泛關(guān)注。理想的納米載體應(yīng)該滿足以下條件：擁有生物相容性和生物降解能力；在血液稀釋環(huán)境中依然能保持結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性；到達(dá)靶向部位之前減少包覆藥物提前釋放；在靶向細(xì)胞內(nèi)將藥物迅速釋放。其中，抗腫瘤納米藥物載體在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)釋放的響應(yīng)性是一對(duì)相互矛盾的問(wèn)題，針對(duì)這一問(wèn)題，我們制備了具有環(huán)境響應(yīng)性的交聯(lián)膠束，以期實(shí)現(xiàn)功能協(xié)同的藥物載體。
　　本研究分為兩個(gè)部分：第一部分通過(guò)光交聯(lián)得到了由

2、嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚?-氨酯(PEG-b-P(AE-co-AEcin))自組裝形成的同時(shí)具有pH和還原響應(yīng)性的核交聯(lián)膠束。首先通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)合成 PEG-b-PAE，PAE的主鏈含有二硫鍵，然后在聚合物側(cè)鏈修飾上肉桂基團(tuán)。聚合物在水溶液中自組裝形成以 PAE為疏水核層PEG為親水殼層的膠束，通過(guò)紫外光照射引起肉桂基團(tuán)發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到核交聯(lián)膠束。結(jié)果表明，交聯(lián)膠束的穩(wěn)定性顯著好于未交聯(lián)膠束，且由于聚合物主鏈含有二硫鍵的 PAE

3、而表現(xiàn)出 pH和還原響應(yīng)性。紫杉醇的體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，pH7.4條件下交聯(lián)膠束的釋放明顯低于未交聯(lián)膠束，而在弱酸（pH5.0）和還原條件（DTT10Mm）下累計(jì)釋放量有較大提高。MTT實(shí)驗(yàn)表明負(fù)載紫杉醇的交聯(lián)膠束具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，而空白膠束幾乎沒(méi)有細(xì)胞毒性。此膠束同時(shí)兼顧了穩(wěn)定性和環(huán)境響應(yīng)性，在抗腫瘤納米藥物載體領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。第二部分制備了由嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚（賴氨酸-co-賴酰胺基苯硼酸）(PEG-b-P(

4、Lys-co-LysPBA))與表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)和阿霉素自組裝形成的靜電復(fù)合交聯(lián)膠束。首先通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合得到PEG-b-PLys，然后將PLys側(cè)鏈修飾苯硼酸基團(tuán)。阿霉素和EGCG在pH7.4條件下形成帶負(fù)電的納米粒子，再與PEG-b-P(Lys-co-LysPBA)通過(guò)靜電作用形成PEG為殼層的靜電膠束。EGCG中的鄰二羥基與聚合物中苯硼酸結(jié)合成可逆的共價(jià)交聯(lián)鍵（苯硼酸酯），增強(qiáng)膠束的穩(wěn)定性；苯硼酸酯鍵在酸性條件中被