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文檔簡介
1、目的:
腫瘤曾經(jīng)被定義為一種和心血管病、糖尿病或者慢性呼吸系統(tǒng)疾病等相似的非傳染性疾病。盡管它們被認(rèn)為是隨著患者年齡的增大、都市化的不斷發(fā)展以及不健康的生活習(xí)慣而逐漸出現(xiàn)的,人們也慢慢認(rèn)識到炎癥也是導(dǎo)致癌癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一。很多研究已經(jīng)證實(shí),炎癥是一個明確可以導(dǎo)致腫瘤的危險(xiǎn)因子,即伴隨著人體內(nèi)炎癥因子的增加,C反應(yīng)蛋白水平的升高,腫瘤的危險(xiǎn)因素也在增高。炎癥的環(huán)境可能是導(dǎo)致各種癌癥發(fā)生的重要原因。如慢性乙肝及丙肝,或肝吸蟲病
2、等可增加肝癌風(fēng)險(xiǎn);又例如空氣中的刺激性物質(zhì),如石棉,PM2.5等,可顯著增加胸膜間皮瘤或者肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。故而炎癥的發(fā)生發(fā)展和腫瘤的一些致病因素密切相關(guān)。
而近幾十年來,肺癌的發(fā)病率與死亡率在世界上多數(shù)國家均呈急速上升趨勢,是導(dǎo)致死亡的最常見癌癥,特別是在歐美某些國家和我國大城市中。肺癌患者大多數(shù)為男性,男女之比為3∶1~5∶1,但近年來女性肺癌的發(fā)病率也呈明顯增加趨勢,肺癌已成為全球腫瘤相關(guān)性死亡的首要原因。故本文主要選取肺癌與
3、炎癥來進(jìn)行初步研究。在肺癌方面,目前治療其最佳方法為手術(shù),但手術(shù)后的生存率仍較低,特別是隨著人口老齡化速度的加快和生存環(huán)境的改變,肺癌對人口的發(fā)病和致死率的影響日益顯現(xiàn)。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、正確分期和合理治療對于延長肺癌患者的壽命、改善其生存質(zhì)量十分重要。因此,尋找新的藥物靶標(biāo),開發(fā)新的診斷腫瘤及抗癌藥物具有極其深遠(yuǎn)的作用。然而現(xiàn)在世界上很多腫瘤和炎癥的檢出主要依賴于傳統(tǒng)影像學(xué),但是傳統(tǒng)影像學(xué)對其顯像卻受到各種條件的限制,而且在大多數(shù)情
4、況下二者的顯像結(jié)果比較相似,從而造成了混淆。這也要求找到一種可以將腫瘤和炎癥區(qū)分開來的新探針,其對于臨床上鑒別兩者同樣具有深遠(yuǎn)的意義。TSPO(轉(zhuǎn)位蛋白,18kDa)被稱為外周苯二氮卓類受體,主要分布在細(xì)胞的線粒體外膜中,在很多腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中均具有高表達(dá)。在TSPO配體方面,除了PK11195,Ro5-4864等是其經(jīng)典配體但具有局限性之外,CB86作為其新型配體近年來愈發(fā)受人重視。因CB86可以特異性結(jié)合細(xì)胞中的TSPO蛋白,其
5、親和力約為PK11195的10倍,并且可以利用較遍及的放射性核素99mTc標(biāo)記CB86從而在較便宜、普及的SPECT/CT下對腫瘤及炎癥模型進(jìn)行顯像,故CB86被認(rèn)為是一種具有很大前景且可以顯像的前體。因肺癌已居全球各類腫瘤惡性程度的首位,故本文主要研究TSPO在肺癌細(xì)胞與炎癥細(xì)胞上的表達(dá)及99mTc標(biāo)記其配體CB86在肺癌模型與炎癥模型顯像中的初步區(qū)別。
方法:
首先通過Western blot、流式細(xì)胞術(shù)觀察TS
6、PO抗體與正常支氣管上皮細(xì)胞16HBe、肺癌細(xì)胞A549、NCI-H446的結(jié)合能力及在這些細(xì)胞中TSPO蛋白表達(dá)量的情況;細(xì)胞免疫熒光及化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)檢測TSPO蛋白的特異性及其在細(xì)胞質(zhì)中的定位;免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測蛋白的特異性及其在肺癌組織上的表達(dá)情況;Micro-SPECT/CT顯像實(shí)驗(yàn)觀察該探針在荷瘤裸鼠中的顯像效果;脂水分配系數(shù)實(shí)驗(yàn)檢測所標(biāo)記化合物是否具有脂溶性或是水溶性;體外穩(wěn)定性檢測所標(biāo)記化合物在生理鹽水及小鼠血清中的穩(wěn)定性
7、;細(xì)胞攝取與釋放實(shí)驗(yàn)檢測該探針與細(xì)胞中蛋白的結(jié)合及外排情況;炎癥小鼠模型生物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)檢測探針在體內(nèi)各器官的攝取與滯留情況;Micro-SPECT/CT顯像實(shí)驗(yàn)觀察該探針在炎癥小鼠中的顯像效果。
結(jié)果:
Western blot、流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示TSPO蛋白在正常支氣管上皮細(xì)胞和不同肺癌細(xì)胞株中均表達(dá),但表達(dá)量不同。細(xì)胞免疫熒光及免疫化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)表明TSPO定位在細(xì)胞質(zhì)。脂水分配實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明99mTc-CB86是
8、水溶性的。體外穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明,該標(biāo)記物在小鼠血清和生理鹽水中放置4h后依然沒有放射性分解,證明體外穩(wěn)定性很好。細(xì)胞攝取和釋放實(shí)驗(yàn)說明,其在巨噬細(xì)胞中特異性結(jié)合很高,并且在4h后緩慢從細(xì)胞中排出。生物分布實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)它對巨噬細(xì)胞具有特異性攝取和良好的滯留能力。對裸鼠腫瘤模型和小鼠炎癥模型進(jìn)行Micro-SPECT/CT顯像研究,可以看出該標(biāo)記物在腫瘤模型上不攝取而在炎癥上攝取清晰可見。
結(jié)論:
1.TSPO抗體可以結(jié)合
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