β1腎上腺素受體基因型(Gly389Arg和Ser49GLY)與比索洛爾臨床療效的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：分析原發(fā)性高血壓病和充血性心力衰竭患者β1腎上腺素受體的2個常見基因位點(Gly389Arg和Ser49Gly)，探討Gly389Arg及Ser49Gly與β1受體阻滯劑比索洛爾治療高血壓病和心力衰竭各療效指標(biāo)的相關(guān)性，以求能從基因水平指導(dǎo)高血壓病和心力衰竭的治療，使臨床治療更趨于個體化和最優(yōu)化。
　　方法：⑴選擇2010年1月至2011年12月我院心內(nèi)科及老年科門診及住院的300名輕中度高血壓患者作為研究組，其中男性為16

2、8例、女性為132例、平均年齡(68.1±11.4)歲。所有患者未曾或至少三個月內(nèi)未應(yīng)用抗高血壓藥物，休息20分鐘后，測量其坐位靜息心率和血壓。高血壓診斷符合1999年2月WHO/ISH規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)(在未服抗高血壓藥的情況下，排除繼發(fā)性高血壓，收縮壓>140mmHg和/或舒張壓>90mmHg)。選擇同期我院健康體檢人群300名為對照組，其中男性為175例、女性為125例、平均年齡(57.4±9.7)歲。入選條件：①無急、慢性疾病及高血壓家

3、族病史；②收縮壓<130mmHg，舒張壓<85mmHg；⑨血、尿、糞常規(guī)、血流變、生化全項、X線胸片、腹部及心臟超聲及十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查均未見異常。受試者均知情同意后參加本項研究。受試者空腹12小時，抽取肘靜脈血5ml，加入到已有2％EDTA抗凝的試管，分離出血漿檢測血脂、血糖，白細(xì)胞用于提取DNA。檢測基因型方法：采用PCR-RFLP方法從白細(xì)胞中提取DNA，分析β1腎上腺素受體Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性基因類型。從基

4、因型明確的個體中選擇49SS/389AA、49SG/389AA、49SG/389GA與49SS/389GA個體采用雙盲法進(jìn)行前瞻性臨床實驗。臨床給藥方案為比索洛爾2.5mg日一次口服，治療療程為四周。每周均監(jiān)測心率、血壓。兩組間及組內(nèi)計量資料的比較采用t檢驗，P<0.05認(rèn)為有顯著性差異。⑵選擇2010年1月至2011年12月我院心內(nèi)科及老年科住院的美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ-Ⅳ級的100名充血性心力衰竭患者，在常規(guī)治

5、療基礎(chǔ)上加用比索洛爾，從小劑量開始逐漸增至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，維持3個月。受試者空腹12小時，抽取肘靜脈血5ml，加入到已有2％EDTA抗凝的試管，分離出血漿檢測血糖、血脂，白細(xì)胞用于提取DNA。比索洛爾以1.25mg/d開始，每1～2周遞增1.25mg，連續(xù)使用12周，最大劑量為10mg/d。應(yīng)用PCR-RFLP技術(shù)檢測β1受體基因的2個基因位點(Ser49Gly與Gly389Arg)，檢測基因頻率。根據(jù)基因型不同分組，比較各組間

6、比索洛爾治療前后各項指標(biāo)的變化，并研究其相關(guān)性。
　　結(jié)果：⑴研究組和對照組臨床基礎(chǔ)特征無統(tǒng)計學(xué)差異(P值均>0.05)，研究組和對照組β1受體基因(Ser49Gly與Gly389Arg)多態(tài)性基因型分布均符合Hardey-Wenberg平衡(P值均>0.05)。對于基因位點389，研究組300例患者中，有165名Arg389的純合子(Arg389Arg)，135名雜合子(Arg389Gly)，即Arg389的等位基因頻率為0.7

7、4；對照組300例患者中，分別為有161名Arg389的純合子(Arg389Arg)，139名雜合子(Arg389Gly)，即Arg389的等位基因頻率為0.73；兩組比較無顯著性差異(P值均>0.05)。對于基因位點49，研究組300例患者中，有195名Ser49的純合子(Ser49Ser)，105名雜合子(Ser49Gly)，即Ser49的等位基因頻率為0.81；對照組300例患者中，有203名Ser49的純合子(Ser49Ser)

8、，97名雜合子(Ser49Gly)，即Ser49的等位基因頻率為0.82；兩組比較無顯著性差異(P>0.05)。⑵應(yīng)用比索洛爾治療4周后，對于位點389和位點49，4種基因型患者靜息心率、舒張壓、收縮壓、平均動脈壓差異有顯著性(P<0.05)，基因型為49SG/389AA的患者靜息心率、舒張壓、收縮壓、平均動脈壓較其它三組明顯增加，差異有顯著性(P<0.05)?；蛐蜑?9SS/389GA的患者上述指標(biāo)較其它三組明顯降低，差異有顯著性(

9、P<0.05)。⑶于基因位點389，100例患者中，有62名Arg389的純合子(Arg389Arg)，38名雜合子(Arg389Gly)，即Arg389的等位基因頻率為0.78；對于位點49，100例患者中，有71名Ser49的純合子(Ser49Ser)，29名雜合子(Ser49Gly)，即Ser49的等位基因頻率為0.54；⑷用比索洛爾治療12周后，對于位點389和位點49，4種基因型患者△左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、△6分鐘步行距離

10、差異有顯著性(P<0.05)，基因型為49SS/389GA的患者△左室射血分?jǐn)?shù)(7.13±2.36)％明顯高于其它三組(2.76±2.67，2.66±2.34和1.86±2.34)％，△6分鐘步行距離(17.25±2.91)m比其它三組(13.87±2.98，16.87±4.43和14.83±4.87)m長，相比其它三組其差異均有顯著性(P<0.05)?；蛐蜑?9SS/389AA的患者上述指標(biāo)改善情況明顯比其它3組差(P<0.05)。