鹽酸帕羅西汀緩釋膠囊的臨床前研究.pdf

1、選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs)為目前治療抑郁癥藥物中較安全有效的一類。鹽酸帕羅西汀作為SSRIs的代表藥物之一，因其起效快、療效確切，已成為當(dāng)前暢銷的抗抑郁藥之一。惡心是目前市售鹽酸帕羅西汀普通片最常見的不良反應(yīng)。有研究報(bào)道稱鹽酸帕羅西汀普通制劑的胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)25％，其原因與普通制劑在胃部和小腸上段局部濃度較高有關(guān)[1,2]。為了進(jìn)一步降低鹽酸帕羅西汀不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者順應(yīng)性，葛蘭素史克(GlaxoSmit

2、hKline)公司研制的帕羅西汀控釋片 Paxil CR已通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。帕羅西汀腸溶緩釋片、速釋片和安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，帕羅西汀腸溶緩釋片較速釋片有更好的耐受性，且胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，更適于臨床治療抑郁癥患者[3,4]。
　　 本研究采用擠出滾圓法制備了具有骨架結(jié)構(gòu)的鹽酸帕羅西汀微丸，再通過(guò)流化床包衣法在微丸表面包以緩釋層和腸溶層，得到具有12小時(shí)腸溶緩釋效果的微丸。
　　 本研究建立了高效液相

3、法用于腸溶緩釋微丸的體外釋放度考察及含量測(cè)定，并用高效液相色譜法研究了鹽酸帕羅西汀半水合物的理化性質(zhì)。溶解度實(shí)驗(yàn)顯示：鹽酸帕羅西汀半水合物在水，0.l mol/L HCl和pH7.5 TRIS-NaCl緩沖液中的溶解度均大于1mg/ml；表觀油水分配系數(shù)隨pH的增大而增大。
　　 考察了多種緩釋材料對(duì)微丸成型的影響，最終選取微晶纖維素為骨架材料，乳糖作為釋放速率調(diào)節(jié)劑，羥丙甲纖維素E5為粘合劑，以水為潤(rùn)濕劑，制備了鹽酸帕羅西汀微

4、丸，并對(duì)影響微丸粉體學(xué)性質(zhì)和釋放速率影響因素進(jìn)行了考察，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化了工藝參數(shù)。以優(yōu)化工藝制得的微丸具有一定的緩釋效果，但前期釋放較快。通過(guò)流化床包衣法對(duì)骨架微丸進(jìn)行緩釋包衣，采用Eudragit RS、Eudragit RL為緩釋包衣材料，Eudragit L100為腸溶材料，并對(duì)微丸釋放度的影響因素進(jìn)行了考察，確定了最佳包衣工藝和包衣液處方。制備的微丸具有12小時(shí)腸溶緩釋效果。釋藥機(jī)理研究結(jié)果顯示，微丸符合一級(jí)釋藥模型。