鹽酸度洛西汀腸溶膠囊的研究.pdf

1、目的：鹽酸度洛西汀是臨床上一種新型治療抑郁癥藥物，并且可于壓力性尿失禁和緩解中樞性疼痛。抑郁癥的高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高自殺率已對社會造成了極大危害，為了解決抑郁癥患者用藥的安全性和可及性，并且考慮原料藥在酸中不穩(wěn)定的理化性質(zhì)我們研制了鹽酸度洛西汀腸溶膠囊。腸溶膠囊為多單元釋藥系統(tǒng)，可有效避免普通制劑局部濃度過高而帶來的胃腸道刺激，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生。緩控釋制劑使血藥濃度能夠穩(wěn)定地保持在治療濃度范圍內(nèi)，降低因血藥濃度波動藥物所產(chǎn)生的毒

2、副反應(yīng)，鑒于以上特點(diǎn)，將鹽酸度洛西汀研制成腸溶微丸填充膠囊，不僅提高了藥物的有效性和安全性，而且提高了患者對藥物的可及性，具有較好的臨床優(yōu)勢。
　　方法：
　　1、本文以鹽酸度洛西汀為活性物質(zhì)，研制鹽酸度洛西汀腸溶微丸膠囊，參考原研藥說明書中處方組成的輔料，采用蔗糖空白丸芯以收率為指標(biāo)，對HPMC的用量進(jìn)行單因素考察，確定上藥層包衣液的比例?？疾炝骰苍诎帉拥淖罴蚜骰癄顟B(tài)，確認(rèn)以進(jìn)風(fēng)量，噴霧壓力，干燥溫度和噴液速度為考察

3、因素，通過反復(fù)研究與嘗試，篩選最佳設(shè)備參數(shù)；同時(shí)考察緩釋包衣材料的包衣增重對溶出釋放的影響，從而確定最佳的包衣增重；考察腸溶衣材質(zhì)，并根據(jù)釋放曲線確認(rèn)腸溶層包衣增重。
　　2、對自制的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊進(jìn)行質(zhì)量研究：建立高效液相色譜法測定其含量及有關(guān)物質(zhì)，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)參照USP建立高效液相法測定鹽酸度洛西汀腸溶膠囊的體外釋放度，依照《USP》38版<711>通則溶出度測定法第Ⅰ法試驗(yàn)裝置（籃法），轉(zhuǎn)速100rpm，前2

4、 h用經(jīng)脫氣處理的0.1mol/L鹽酸1000ml，2h后轉(zhuǎn)入1000ml，pH6.8磷酸鹽緩沖液中繼續(xù)試驗(yàn)。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣，并計(jì)算藥物的釋放量。在穩(wěn)定性研究中，我們考察了鹽酸度洛西汀腸溶膠囊影響因素、加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)。影響因素實(shí)驗(yàn)包括高溫、高濕、光照3個(gè)條件，分別在0、5、10天取樣。以性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度作為考察指標(biāo)，進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察。
　　3、在體內(nèi)藥代動力學(xué)研究中，以石家莊杏林銳步

5、醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊作為受試制劑，以禮來制藥有限公司市售參比制劑作為對照制劑，采用隨機(jī)、單劑量雙周期交叉給藥的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行了生物等效性試驗(yàn)研究，采用SAS9.3軟件對主要藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以確定兩個(gè)制劑的體內(nèi)藥代動力學(xué)行為的一致性。
　　結(jié)果：
　　1、通過處方工藝篩選，確定最優(yōu)處方：
　　組成用量（g）
　　鹽酸度洛西汀22.4
　　糖丸芯37.4
　　HPMC7

6、.5
　　HPC13.4
　　HPMCAS:檸檬酸三乙酯:滑石粉:十二烷基硫酸鈉（7：1.96：2.1：0.21）28.3
　　2、同時(shí)確定了含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度的測定方法，并通過了方法學(xué)驗(yàn)證；對試制的樣品進(jìn)行了影響因素和穩(wěn)定性考察，確定產(chǎn)品的包裝和擬定的貯藏條件，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、可控；
　　3、最后通過人體內(nèi)藥代動力學(xué)研究，證明了與市售參比制劑生物等效。
　　結(jié)論：以流化床包衣制備的鹽酸