兒童Still’s病遺傳易感性及托珠單抗用藥方式的探討.pdf

1、本文主要從以下幾方面進行闡述：
　　第一部分 兒童Still's病遺傳易感性的研究
　　研究目的:兒童Still's病，又稱為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型(SoJIA)，是一種多基因相關(guān)的自身炎癥性疾病(AIDs)。本研究旨在尋找與SoJIA發(fā)病相關(guān)的基因突變及多態(tài)性。
　　研究方法:選取22名診斷明確的SoJIA患者（發(fā)病年齡2-12歲、病程≥2年）及其親生父母作為研究對象，進行全外顯子測序。按照單基因遺傳病的模式進行分析

2、，計算符合常染色體顯性遺傳（新生突變）以及隱性遺傳（純合突變和復(fù)合雜合）的基因的突變頻率;以千人基因組數(shù)據(jù)庫的中國人作為對照，使用Fisher精確檢驗進行統(tǒng)計分析。分析SoJIA患者中單基因AIDs相關(guān)的19個基因的突變頻率，比較與正常對照的差異;可疑的診斷進行Sanger測序驗證。
　　研究結(jié)果:SoJIA患者的突變頻率顯著高于正常對照組的基因有TTN、DNAH12、IGSF10以及COL6A6，均符合復(fù)合雜合突變。1名患者有T

3、NIP2的純合突變，該突變位點有致病相關(guān)報道（彌漫性大B細胞淋巴瘤），需警惕淋巴瘤可能。SoJIA患者中檢測到單基因AIDs相關(guān)基因的突變有MEFV、 SLC29A3、IL-36RN、NLRP12、NOD2、PLCG2、IL10RA以及PSTPIP1，僅NLRP12的累積突變頻率高于正常對照(p=0.013)。經(jīng)一代測序驗證，2名患者有MEFV的復(fù)合雜合突變，診斷為家族性地中海熱(FMF);1名患者有NLRP3的新生突變，診斷為Muck

4、le-Wells綜合征。
　　研究結(jié)論:基因TTN、DNAH12、IGSF10、COL6A6以及NLPR12在SoJIA患者中的突變頻率顯著高于正常人，具體意義有待于進一步探討。臨床表現(xiàn)符合SoJIA、但治療效果不佳的患者，應(yīng)考慮到FMF、Muckle-Wells綜合征以及淋巴瘤的可能。
　　第二部分 托珠單抗在我國兒童Still's病中用藥方式的探討
　　研究目的:托珠單抗是白介素6（IL-6）受體的抗體，常用劑量為

5、每2周一次、8-12mg/kg;但在我國產(chǎn)生了一定的經(jīng)濟負擔(dān)。本研究旨在探討每4周一次托珠單抗(8mg/kg)治療難治性SoJIA的有效性及安全性。
　　研究方法:本研究為前瞻性研究，采用自身前后對照。研究對象接受托珠單抗治療，定義第1次用藥為0周，第12周評估是否達到Wallace標準:達到者繼續(xù)用藥，滿6次以后逐漸延長用藥間隔;未達到者縮短用藥間隔。每次用藥前評估臨床癥狀、炎癥指標、血細胞計數(shù)、激素用量，以及達到Wallace

6、標準的百分數(shù);研究中隨時記錄出現(xiàn)的副反應(yīng)。計量資料采用Mann-Whitney U test進行統(tǒng)計分析，完成6次治療的患者分別在第12周和第20周與基線值進行各項指標的比較。
　　研究結(jié)果:本研究共納入12名難治性SoJIA患者，7人(58.3％)完成6次托珠單抗治療。在第12周進行評估時，除了2名患者(25％)仍有發(fā)熱（均在第一次用藥后停用環(huán)孢素），其他患者的癥狀均消失。隨著用藥次數(shù)增多，血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、