北京兒童肥胖的遺傳易感性及與生活行為因素交互作用研究.pdf

1、[背景]
　　 人類肥胖已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。伴隨著生活環(huán)境的改變（如過度能量攝入，低體力活動，多靜態(tài)活動等），肥胖患病率呈現(xiàn)明顯增加趨勢。肥胖可以導(dǎo)致各種相關(guān)慢性疾病，如2型糖尿病、心血管疾病、異常脂蛋白血癥、高血壓、睡眠呼吸暫停以及某些癌癥等。同時，肥胖也帶來巨大的社會和經(jīng)濟負擔(dān)。
　　 肥胖是遺傳和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。家系和雙生子研究表明，在肥胖發(fā)生過程中遺傳因素占40.70％。全基因組關(guān)聯(lián)（GWA）研究顯

2、示，在某歐洲白種人群中（包括成人和兒童），位于FTO第1內(nèi)含子的rs9939609多態(tài)性與BMI、體脂百分比及肥胖密切相關(guān)。隨后，該關(guān)聯(lián)結(jié)果在其它歐洲人群中得到重復(fù)和驗證，但是在東亞成人中卻存在著不一致的結(jié)論。肥胖是一種多因素疾病，單個基因的獨立作用無法解釋其發(fā)病機制，基因-基因和基因-環(huán)境之間的交互作用才能最終誘導(dǎo)發(fā)病。同時，在GWA研究基礎(chǔ)上，開展基因-環(huán)境研究將能闡明肥胖等復(fù)雜疾病的遺傳易感性，對于攜帶肥胖相關(guān)危險等位基因的個體，

3、通過鼓勵他們養(yǎng)成良好的生活方式，可以降低肥胖的風(fēng)險。
　　 [目的]
　　 1.依托2004年進行的北京市兒童青少年代謝綜合征（BCAMS）研究資源，探討7個肥胖基因位點多態(tài)性（FTOSNPrs9939609、FAIM2rs7138803、NPClrs1805081、FTOrs6499640、MC4Rrs17782313、BDNFrs6265、GNPDA2rs10938397）與學(xué)齡兒童BMI、肥胖的關(guān)聯(lián)性；
　　

4、 2.基因位點多態(tài)性之間交互作用對學(xué)齡兒童肥胖的影響；
　　 3.基因與生活行為因素之間交互作用對學(xué)齡兒童肥胖的影響。
　　 [方法]
　　 研究對象來源于2004年4-10月進行的以人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究：北京市兒童青少年代謝綜合征（BCAMS）研究。BCAMS人群包括有代表性的北京市6-18歲學(xué)齡兒童的19593人，其中男生占50％。進行人體測量，按照中國肥胖問題工作組（WGOC）推薦的“中國學(xué)齡兒童青少年

5、超重、肥胖篩查體重指數(shù)值分類標(biāo)準(zhǔn)”評價體重狀態(tài)，招募同意接受靜脈采血的兒童總計3503人，其中肥胖組1229人，超重組655人，正常體重組1619人。采集空腹12小時靜脈血，進行醫(yī)學(xué)檢查和生活行為因素問卷調(diào)查。采用鹽析法從外周血白細胞中提取DNA。通過查閱文獻和專家研討，確定6個基因的7個多態(tài)性位點（SNP）采用實時定量PCR進行基因型檢測，F(xiàn)TOrs9939609分型使用ABI-5700實時定量PCR儀，其他6個SNP位點（FAIM2

6、rs7138803、NPCIrs1805081、FTOrs6499640、MC4Rrs17782313、BDNFrs6265、GNPDA2rs10938397）的分型使用ABIPrismsTM-7900實時熒光定量PCR儀。采用Access進行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，主要統(tǒng)計方法包括ANCOVA、多元線性回歸分析、多元logistic回歸分析和多因子降維分析（MDR）等。
　　 [結(jié)果]
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7、.采用FDR法（標(biāo)準(zhǔn)為0.05）進行多重比較調(diào)整，同時控制性別和年齡，SNPrs9939609，rs7138803，rs17782313，rs6265和rs10938397與BMI關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0000076，0.0031，0.0000010，0.014和0.000092），但rs1805081、rs6499640與BMI關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.104和0.049）。7個SNP中，每增加1個危險等位基因所引起的BMI增加為

8、0.210-0.786（kg/㎡）。多項式logistic回歸模型分析顯示，除rs1805081外，6個SNP基因型與肥胖之間關(guān)聯(lián)均有統(tǒng)計學(xué)意義。7個SNP（rs9939609，rs7138803，rs1805081，rs6499640，rs17782313，rs6265和rs10938397）基因型引起肥胖的危險度OR值分別為1.40（1.19-1.65），1.15（1.02-1.29），1.12（0.98-1.28），1.19（1.

9、03-1.37），1.37（1.20-1.56），1.16（1.04-1.30）和1.24（1.11-1.40）。
　　 2.隨著遺傳危險得分（GRSs）增加，兒童肥胖的患病風(fēng)險呈現(xiàn)增加趨勢。以遺傳危險得分（GRSs）≤2的兒童為參照組，GRSs為3、4、5、6、7和≥8的兒童罹患肥胖的風(fēng)險分別為1.44（0.97-2.12），1.63（1.14-2.34），2.16（1.51-3.10），2.31（1.60-3.33），2.9

10、9（2.00-4.48）和3.37（2.14-5.31）。從總體上看，每增加1個危險等位基因，可以引起兒童肥胖的危險度增加21％。
　　 3.MC4R和GNPDA2基因的交互作用可以增加兒童肥胖的患病風(fēng)險。調(diào)整性別、年齡后，相對于同時攜帶MC4Rrs17782313CC和GNPDA2rs10938397GG基因型個體而言，同時攜帶rs17782313TT和rs10938397GG基因型個體的肥胖風(fēng)險增加1.16倍（OR=2.16

11、，95％CI：1.25-3.74，P=0.006）；同時攜帶rs17782313TT和rs10938397GA基因型個體的風(fēng)險增加1.72倍（OR=2.72，95％CI：1.60-4.59，P<0.001）；同時攜帶rs17782313TT和rs10938397AA基因型個體的風(fēng)險增加3.47倍（OR=4.47，95％CI：1.67-11.90，P=0.003）。
　　 4.采用因子分析方法，共提取蛋白類食物、果蔬、煙酒、靜態(tài)生

12、活方式和業(yè)余體育活動5個公因子。Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)TOrs9939609多態(tài)性與蛋白類食物、果蔬、靜態(tài)生活方式和業(yè)余體育活動交互作用歸因危險比分別為19.25％、5.67％、11.66％和17.56％。MC4Rrs17782313多態(tài)性與果蔬、靜態(tài)生活方式和業(yè)余體育活動的交互作用歸因百分比則依次為2.35％、36.89％和14.20％。
　　 [結(jié)論]
　　 1.本研究首次在中國學(xué)齡兒童中重復(fù)和驗證了5個肥

13、胖基因SNP（rs9939609，rs7138803，rs17782313，rs6265和rs10938397）與BMI、肥胖存在關(guān)聯(lián)。
　　 2.通過已知SNP組合遺傳危險得分，可以識別人群中攜帶較多危險等位基因的高風(fēng)險亞組人群。對于肥胖遺傳易感性的高危兒童，通過改變其不良的生活行為習(xí)慣，可以降低肥胖的風(fēng)險。
　　 3.MC4R和GNPDA2基因交互作用，基因和生活行為因素的交互作用可以增加中國學(xué)齡兒童肥胖的患病危險，