三維生物相關譜在計算機輔助藥物設計中的應用.pdf

1、高通量篩選和組合化學技術的應用雖然沒有提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率，卻積累了大量的生物活性數據。隨著開源藥物設計運動的興起，藥物化學家可以免費獲得的活性數據越來越多。如何有效地利用這些數據指導藥物開發(fā)，是藥物化學家面臨的一個重要問題?？紤]到配基生物活性構象空間的有限性，本文提出了一種基于PDB(Protein Data Bank)配體形狀相似性向量的分子描述符——三維生物相關譜(Three-Dimensional Biologically Rel

2、evant Spectrum，BRS-3D)，并將其應用于定量構效關系分析和基于配體的虛擬篩選研究。本論文包括以下五個部分的內容:
　　1)構建了三維生物相關代表化合物數據庫(3D Biologically-relevantRepresentative Compound Database，BRCD-3D)。首先，以sc-PDB數據庫中9878個配體作為候選分子，計算兩兩分子之間三維結構相似性;其次，利用得到的配體分子相似性矩陣進行

3、聚類，獲得了300個結構多樣的分子，作為生物活性構象空間的多樣性子集，稱之為BRCD-3D。
　　2)實現(xiàn)了BRS-3D的自動計算并探討了不同參數對其計算結果的影響。以BRCD-3D中的300個分子作為模板，利用三維分子疊合方法，將目標分子依次疊合到模板分子上，得到300維的形狀相似性打分向量，即為目標分子的BRS-3D。通過對比不同參數計算的BRS-3D，研究發(fā)現(xiàn):利用三維分子疊合打分方法計算BRS-3D要優(yōu)于分子對接打分方法，

4、且目標分子合理的初始三維構象有利于得到穩(wěn)定的計算結果，此外，BRS-3D的計算不受電荷類型和計算平臺的影響。
　　3)利用支持向量機(Support vector machine，SVM)方法，以BRS-3D作為特征變量，構建了42組不同GPCR類靶標活性和非活性分子的預測模型，對BRS-3D在構效關系研究中的有效性進行了驗證。結果表明，基于BRS-3D的SVM判別模型可以很好的區(qū)分GPCR類靶標的活性和非活性分子。特征選擇的研究

5、結果表明，使用BRS-3D中全部300維的特征構建的模型預測能力最好，但對于少數模型，僅使用BRS-3D中30％的特征也可得到最優(yōu)的預測效果，特征選擇有效降低了模型的復雜度以及過擬合風險。對比基于BRS-3D的模型和基于現(xiàn)有二維或三維描述符的模型，結果表明，BRS-3D模型的預測能力要顯著優(yōu)于MOE三維描述符，在一部分數據集中，BRS-3D的表現(xiàn)甚至要優(yōu)于Dragon二維描述符。
　　4)選取DUD(Directory of Us

6、eful Decoys)中13組標準數據集，建立了基于BRS-3D的相似性搜索流程，對BRS-3D方法在虛擬篩選中的效率進行了驗證。對比不同相似性度量指標對不同結構類型化合物早期識別能力以及對數據集整體預測能力的影響，結果顯示，Cosine系數是提問分子和數據集分子間BRS-3D相似的最佳度量指標，這一結果同時表明BRS-3D方法可以有效的富集到結構差異較大的活性分子，具有一定的骨架躍遷能力;對比基于BRS-3D方法和FieldScre

7、en、DOCK、LigMatch、2D fingerprint方法在上述13組數據集中虛擬篩選的表現(xiàn)，結果表明BRS-3D在五種方法中的表現(xiàn)居中，優(yōu)于FieldScreen和DOCK方法，但次于LigMatch和2D fingerprint方法。
　　5)利用基于BRS-3D的預測模型，對組蛋白去乙酰化酶1(Histone Deacetylase1，HDAC1)抑制劑進行了虛擬篩選，并對篩選得到的化合物進行了活性測試。本文通過整合

8、HDAC1抑制劑理化性質Bayesian判別模型、基于BRS-3D的活性和非活性SVM判別模型、基于BRS-3D的高活性和低活性SVM判別模型、基于BRS-3D的k最近鄰活性擬合模型以及基于HDAC1上市藥物SAHA的3D藥效團模型，構建了兩個不同的篩選流程，并從Specs、Enamine和ChemDiv三個商業(yè)化合物庫的類藥性或類先導性分子中篩選得到了144個苗頭化合物，活性測試結果表明，有兩個化合物的IC50值達到μM級別，分別為4