新型左心耳封堵器的動物實驗及臨床應用研究.pdf

1、非瓣膜性房顫是老年人常見的心律失常，血栓栓塞性腦卒中是房顫最常見的并發(fā)癥。左心耳是房顫患者血栓的主要來源，而抗凝治療為預防房顫患者左心耳內(nèi)血栓形成及缺血性腦卒中的經(jīng)典手段。左心耳封堵術是近年新出現(xiàn)的預防非瓣膜性房顫患者腦卒中的微創(chuàng)治療方法，通過有效地隔離左心耳遠側(cè)的不規(guī)則內(nèi)腔，從而封閉產(chǎn)生血栓的基礎，減少腦卒中的發(fā)生。多項研究顯示左心耳封堵術預防非瓣膜性房顫腦卒中的效果不劣于華法林，尤其是對卒中高危不適合應用抗凝藥物的患者，左心耳封堵術

2、提供了一種可供選擇的替代治療方法。
　　左心耳封堵術的核心是左心耳封堵器。目前應用較為廣泛的有WATCHMAN封堵器及ACP封堵器，但這兩種裝置價格昂貴，導致國內(nèi)受益人群的醫(yī)療負擔較重;同時兩種封堵器均不能反復完全回收和放置，一旦完全回收則不能再用，因此操作相對復雜。本中心自2004年就開始了左心耳封堵器的研發(fā)，經(jīng)過不斷地摸索及動物實驗，發(fā)現(xiàn)保證左心耳封堵器植入穩(wěn)定的關鍵構(gòu)件是倒刺。近期本中心與上海普實醫(yī)療器械有限公司合作，研發(fā)了

3、一種可以反復回收的一體化設計的J型微刺，并制作了兩種不同類型的左心耳封堵器，分別為一體化的單盤圓柱型及分體型的雙盤封堵器(Lacbes)。
　　目的:
　　在以往本中心研發(fā)左心耳封堵器的基礎上，進一步改進左心耳封堵系統(tǒng)，通過體外測試及動物實驗評價，并進行臨床應用研究，為進一步推廣提供依據(jù)。
　　方法:
　　1、新型左心耳封堵系統(tǒng)的研制:根據(jù)理想左心耳封堵器的設計理念，并對以往研制的左心耳封堵器的形狀、大小、微刺等

4、細微結(jié)構(gòu)進行進一步的改進，與上海普實醫(yī)療共同研發(fā)兩種新型左心耳封堵器。
　　2、新型左心耳封堵系統(tǒng)的體外測試:分別在塑料圓管、離體豬心進行體外牢固性及阻隔效果的測試，體外驗證兩種不同封堵器進行左心耳封堵的可行性;在左心耳3D打印模型中進行封堵測試，探討Lacbes封堵器的封堵策略;在37℃水浴下進行反復回收性能測試，驗證一體化J型微刺的回收性能。
　　3、新型左心耳封堵系統(tǒng)的動物實驗研究:14只健康試驗犬使用圓柱型或Lacb

5、es左心耳封堵器經(jīng)股靜脈途徑進行左心耳封堵;術中左房造影檢查評價左心耳及封堵后的效果，術后給予阿司匹林預防血栓;對非預期死亡的試驗犬立即進行大體標本檢查;存活的試驗犬術后分別于第45d、80d、110d、15月處死，對心臟、肝、脾臟、腎臟進行大體標本觀察，對封堵器表面組織行HE染色及DAPI、CD31免疫熒光及電鏡檢查評價內(nèi)皮化程度。
　　4、Lacbes左心耳封堵系統(tǒng)的初步臨床應用:自2016年6月～2017年4月連續(xù)入選就診于

6、本中心的非瓣膜性房顫患者38例，入選標準:CHADS2評分≥1，不適合長期使用華法林抗凝藥物治療;同期在全國其余7家中心共入選175例患者進行多中心臨床注冊研究。所有患者在食道超聲引導下應用Lacbes左心耳封堵器進行左心耳封堵術。術后分別于1月、6月進行門診隨訪，術后3月、12月進行住院隨訪。主要終點為左心耳完全閉合率及缺血性卒中發(fā)生率;次要終點為:嚴重心包積液、系統(tǒng)性栓塞、死亡、器械相關血栓以及復合主要不良事件等。將本中心自2017

7、年7月～2018年1月前38例應用WATCHMAN封堵器的左心耳封堵術患者作為對照，比較單中心兩種不同封堵器進行左心耳封堵的即時封堵情況。
　　結(jié)果:
　　1、新型左心耳封堵系統(tǒng)的研制:研制了兩種不同類型左心耳封堵器，分別為一體化的單盤圓柱型左心耳封堵器，另外一種為分體型的雙盤左心耳封堵器(Lacbes)，兩種封堵器均應用特殊設計的一體化雕刻J型微刺加強封堵器的穩(wěn)固性。
　　2、新型左心耳封堵系統(tǒng)的體外測試:
　

8、　(1)選擇比心耳開口最大內(nèi)徑大2-4mm規(guī)格的圓柱型封堵器或比著陸區(qū)最大內(nèi)徑大于2-4mm規(guī)格的Lacbes封堵器，均可以有效固定在左心耳，釋放后一定范圍內(nèi)的牽拉，封堵器無移位及脫落，同時封堵器微刺對心耳壁的損傷較小。
　　(2)兩種左心耳封堵器在37℃水浴中即使反復釋放及回收8次以上，封堵器微刺的方向無改變。
　　(3)Lacbes雙盤封堵器可蓋口封堵，亦可以堵口封堵，兩種封堵方式可以轉(zhuǎn)化。
　　3、新型左心耳封堵

9、系統(tǒng)的動物實驗研究:
　　(1)6只實驗犬使用單盤圓柱型封堵器進行左心耳封堵，5條實驗犬于術后30min～8h死亡，1條實驗犬存活至15月后處死;大體心臟解剖發(fā)現(xiàn)4條試驗犬封堵器表面均存在大量血栓，存活的1條試驗犬封堵器表面約1/5未見新生組織覆蓋。
　　(2)8只試驗犬使用Lacbes封堵器進行左心耳封堵，7例(87.5％)試驗犬完全封堵;2條實驗犬于分別于術后9h、36h死亡，死亡原因分別為封堵器移位及腹股溝血腫;存活的

10、試驗犬隨訪期內(nèi)無明顯行為異常及肢體活動障礙;術后110天封堵器表面組織HE染色，見封堵器表面組織呈現(xiàn)內(nèi)皮、內(nèi)皮下層及內(nèi)膜下層排列，并可見新生血管形成。DAPI及CD31免疫熒光染色顯示，術后45天可見DAPI及CD31陽性的新生內(nèi)皮細胞，術后110天DAPI及CD31陽性細胞數(shù)目明顯增加。掃描電鏡檢查可見術后80天及110天的試驗犬封堵器表面一層扁平致密排列的梭形內(nèi)皮細胞及內(nèi)皮下層較厚的膠原纖維。
　　4、Lacbes左心耳封堵系

11、統(tǒng)的初步臨床應用:
　　(1)本中心38例患者CHADS2評分2.76±1.30，CHA2DS2-Vasc評分4.66±1.71。37例患者成功植入Lacbes左心耳封堵器，1例患者植入后因急性心包填塞取出封堵器，手術成功率97.4％,5例患者同期進行房間隔缺損/PFO封堵術;圍術期發(fā)生嚴重心包積液3例(7.8％)，均經(jīng)外科或介入干預治愈;所有患者隨訪12～22月，1例患者因呼吸道感染并發(fā)心衰死亡，其余無嚴重不良事件發(fā)生。

12、　　(2)多中心臨床注冊研究及短期隨訪顯示Lacbes左心耳封堵器封堵左心耳成功率為98.9％，圍術期主要不良事件發(fā)生率為2.3％，隨訪期主要不良事件年發(fā)生率為1.73％，其中缺血性腦卒中年發(fā)生率為0.58％，低于基于CHADS2及CHA2DS2-Vasc預測的腦卒中發(fā)生率7.56％及5.97％。
　　(3)Lacbes封堵器與WATCHMAN封堵器進行對比，兩組患者手術成功率均為97.4％;Lacbes組中植入時間顯著少于WAT

13、CHMAN組(33±11min vs43±19min，p=0.010)，封堵器全回收也略低于WATCHMAN組(5.3％vs21.1％，p=0.086);Lacbes組均經(jīng)過1次穿刺或通過ASD/PFO孔完成封堵，但WATCHMAN組術中有4例(10.5％)需要重新進行房間隔穿刺。圍術期心包填塞發(fā)生率Lacbes組高于WATCHMAN組，但兩組沒有顯著性差異(7.8％vs2.6％，p=0.6148);兩組患者均無器械栓塞、TIA、中風、

14、血管并發(fā)癥及死亡發(fā)生。
　　結(jié)論:
　　1、經(jīng)體外測試顯示單盤圓柱型及Lacbes雙盤左心耳封堵器可以反復回收及定位，能有效封堵，牢靠固定;動物在體實驗發(fā)現(xiàn)圓柱型封堵器植入左心耳后急性血栓發(fā)生率及即時死亡率高，需要進一步改進其結(jié)構(gòu);Lacbes左心耳封堵器用于封堵左心耳操作簡單，即時成功率高，器械相關并發(fā)癥低;左心耳封堵術后4月覆蓋盤完全完整內(nèi)膜化;多中心臨床注冊研究及短期隨訪顯示應用Lacbes左心耳封堵器進行左心耳封堵成