新型左心耳封堵器的研制及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、研究背景：非瓣膜性房顫患者的血栓栓塞并發(fā)癥是中風(fēng)的常見原因，15％～20％的中風(fēng)由房顫引起。在房顫患者中90％以上的血栓是在左心耳形成的，因此封堵左心耳可以預(yù)防房顫患者的血栓栓塞并發(fā)癥。目前國(guó)外用于經(jīng)皮跨導(dǎo)管左心耳封堵(PLAATO)的裝置是Lesh教授于2001年研制的PLAATO裝置，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和一系列的臨床研究證實(shí)了PLAATO的可行性、安全性和有效性。對(duì)于非瓣膜性房顫患者，特別是不能耐受長(zhǎng)期服用華法令抗凝治療或?qū)θA法令禁忌的患

2、者，PLAATO提供了一種微創(chuàng)、簡(jiǎn)單的新治療策略。但PLAATO價(jià)格昂貴，需要進(jìn)口，難以在我國(guó)開展和臨床應(yīng)用。為盡快將PLAATO國(guó)產(chǎn)化，大幅降低其費(fèi)用，以使此項(xiàng)技術(shù)在我國(guó)開展和推廣，我們與上海形狀記憶合金材料有限公司合作，研制了新型左心耳封堵器。 目的：研制新型左心耳封堵器，并在實(shí)驗(yàn)犬的模型上評(píng)價(jià)該封堵器的可操作性、安全性和生物相容性，為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 材料與方法：1.經(jīng)皮穿刺跨導(dǎo)管封堵左心耳的應(yīng)用解剖研究：分

3、別解剖測(cè)量30例經(jīng)防腐固定的正常成年人心臟標(biāo)本和20只體重15～20kg健康四系雜交犬心臟的左心耳。先觀察左心耳的外形、解剖位置及其毗鄰關(guān)系，然后沿左房后壁正中線切開左房，清洗干凈后顯露左心耳開口，左上、左下肺靜脈口及二尖瓣環(huán)，測(cè)量左心耳開口的長(zhǎng)徑、短徑、開口周長(zhǎng)以及左心耳腔的深度、腔的長(zhǎng)短徑，并測(cè)量左心耳開口與左上、左下肺靜脈的距離和與二尖瓣環(huán)的最短距離。2.左心耳造影方法的建立及左心耳影像學(xué)研究：健康四系雜交犬12只，雌雄不限，體重

4、15～20kg。每只犬術(shù)前做經(jīng)胸超聲檢查，測(cè)量左心耳開口大小及腔深，然后在DSA室于X線引導(dǎo)下，選擇右前斜使心影位于脊椎旁的投照位(RAO30°左右)經(jīng)股靜脈行房間隔穿刺，應(yīng)用豬尾巴造影導(dǎo)管，連接高壓注射器行RAO90°～LAO90°的180°旋轉(zhuǎn)連續(xù)左心耳造影(15ml/s，總量120ml)，對(duì)造影圖象逐幀分析，在最佳投照體位分別測(cè)量左心耳的開口和腔深。術(shù)后處死犬，取出心臟，解剖測(cè)量左心耳開口及腔深。將超聲、造影和解剖所測(cè)量的左心耳數(shù)

5、據(jù)進(jìn)行比較。3.新型左心耳封堵器的研制：我們與上海形狀記憶合金材料有限公司合作，采用以往合作設(shè)計(jì)制作房間隔缺損和室間隔缺損封堵器的國(guó)產(chǎn)鎳鈦合金絲為材料，編織成盲端管狀，經(jīng)熱處理定形為單盤草帽狀，近半球形帽體面向左房，中央應(yīng)用316L不銹鋼圈固定，不銹鋼圈的另一端有與輸送系統(tǒng)相連接的螺絲口。面向心耳腔的底部為平整的圓盤，中央為固定鋼圈。帽狀盤內(nèi)充填三層聚酯片。4.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究：健康四系雜交犬20只，雌雄不限，體重15～20kg。用自行研制

6、的新型左心耳封堵器經(jīng)導(dǎo)管封堵犬的左心耳。術(shù)前作經(jīng)胸心臟超聲檢查，測(cè)量左房?jī)?nèi)徑和容積，并測(cè)量左上肺靜脈血流速度和二尖瓣血流速度。術(shù)中先行左心耳造影，測(cè)量左心耳開口和腔深，根據(jù)測(cè)量結(jié)果選擇合適大小的封堵器(封堵器直徑比左心耳開口直徑大4～6mm)。將封堵器通過(guò)10F輸送鞘管送入左心耳內(nèi)使其膨脹，造影顯示位置良好，輕拉封堵器無(wú)移位后釋放，再造影確定封堵器有無(wú)脫位。釋放前如位置不佳或大小不合適，可以回收更換不同規(guī)格的封堵器。觀察封堵器放置的即刻

7、成功率、并發(fā)癥；術(shù)后分別觀察2周、1月、2月、3月和6月，在不同的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)分別做經(jīng)胸心臟超聲檢查和左心耳造影，觀察左心耳封堵后左房?jī)?nèi)徑和容積的變化，對(duì)二尖瓣和左上肺靜脈血流有無(wú)影響，對(duì)左冠狀動(dòng)脈回旋支有無(wú)影響；并行大體解剖觀察封堵器有無(wú)移位，表面內(nèi)膜生長(zhǎng)情況和有無(wú)血栓。術(shù)后1、2、3月犬的左心耳及封堵器標(biāo)本做組織學(xué)及掃描電鏡檢查，觀察封堵器表面內(nèi)皮生長(zhǎng)情況，左心耳組織有無(wú)壞死。對(duì)術(shù)后3月犬的封堵器表面以及周圍組織做透射電鏡檢查，明確有無(wú)

8、生長(zhǎng)異常。分別于0，1，2，3月測(cè)定血漿中鎳的濃度。術(shù)前、術(shù)后、處死前心電圖檢查明確有無(wú)心律失常。 結(jié)果：1.正常成人左心耳開口的長(zhǎng)徑、短徑分別為(18.5±6.3)和(10.9±5.0)mm；左心耳開口周長(zhǎng)為(51.7±15.3)mm；左心耳腔的深度為(20.5±6.4))mm；腔的長(zhǎng)徑、短徑分別為(15.8±5.7)和(10.4±4.9)mm。左心耳與左上、左下肺靜脈口的距離及與二尖瓣環(huán)的最短距離分別為(4.8±1.9)、(

9、7.8±2.7)和(10.3±3.4)mm。犬左心耳開口的長(zhǎng)徑、短徑分別為(12.6±1.8)和(5.8±1.6)mm左心耳開口周長(zhǎng)為(32.5±8.7)mm；左心耳腔的深度為(19.8±2.5)mm；腔的長(zhǎng)徑、短徑分別為(13.5±3.2)和(5.3±2.5)mm。左心耳與左上、左下肺靜脈口的距離及與二尖瓣環(huán)的最短距離分別為(6.0±1.1)、(6.8±1.3)和(7.1±1.0)mm。2.12只犬中10只房間隔穿刺成功并行左心耳造影

10、，2只犬誤穿入心包引起心包填塞死亡。穿刺成功的犬每只獲得左心耳連續(xù)造影圖像100-200幀，通過(guò)逐幀分析，發(fā)現(xiàn)左心耳在右前斜54°±5°和左前斜34°±4。的投照體位所獲得的圖像最佳，在右前斜54°±5。投照體位，能較準(zhǔn)確的測(cè)量左心耳開口大小和左心耳腔的寬度，在左前斜34°±4。，可以清晰觀察左心耳輪廓和能較準(zhǔn)確的測(cè)量左心耳腔深。超聲、造影及解剖測(cè)量左心耳開口大小分別為(10.2±0.8)mm，(13.3±1.5)mm和(12.6±1.

11、8)mm；腔深分別為(11.8±1.2)mm，(20.9±2.7)mm，(19.8±2.5)mm。左心耳開口和腔深，經(jīng)胸超聲測(cè)量結(jié)果與解剖測(cè)量結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；造影與解剖的測(cè)量結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。3.新型的鎳鈦合金封堵器設(shè)計(jì)成單盤草帽狀，底部帽檐直徑比近似半球形的帽體最大直徑多4～6mm，底部平整，封堵器完全植入左心耳腔內(nèi)而不影響左心耳開口，底部“帽檐”支撐固定在左心耳腔內(nèi)不易脫落。封堵

12、器受外力牽拉時(shí)呈線條狀，去除外力后自動(dòng)恢復(fù)初始形狀，通過(guò)輸送鞘管后不變形。4.20只犬中14只成功植入封堵器。術(shù)后經(jīng)胸超聲及造影檢查見封堵器無(wú)移位，左心耳完全封閉，封堵器植入后對(duì)左房功能及左房?jī)?nèi)結(jié)構(gòu)無(wú)影響，對(duì)左冠狀動(dòng)脈回旋支無(wú)影響。解剖見封堵器左房面未明顯向心房突出，表面無(wú)血栓，左心耳開口無(wú)擴(kuò)張及死腔。術(shù)后1月封堵器表面可見透明內(nèi)膜組織覆蓋，3月則完全被不透明內(nèi)膜組織覆蓋。光鏡及掃描電鏡檢查：術(shù)后1月封堵器表面覆蓋纖維內(nèi)膜組織，上有內(nèi)皮

13、細(xì)胞生長(zhǎng)，3月則完全被內(nèi)皮覆蓋，內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)成熟，較飽滿，排列較為致密有序，細(xì)胞長(zhǎng)軸與血流方向一致。對(duì)術(shù)后封堵器表面以及周圍的組織行透射電鏡檢查提示：內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、形態(tài)正常，封堵器附近心房肌肌節(jié)結(jié)構(gòu)未見異常，線粒體結(jié)構(gòu)無(wú)腫脹，形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常。說(shuō)明該封堵器未對(duì)周圍的組織生長(zhǎng)造成影響，具有良好的組織相容性。肉眼及光鏡下肺、脾、肝、腎無(wú)栓塞和梗死表現(xiàn)。犬血漿中鎳的濃度于術(shù)后1天開始升高，術(shù)后2周達(dá)高峰，于術(shù)后2月恢復(fù)正常范圍。心電圖檢查未發(fā)現(xiàn)