喹賽多抗菌作用及對(duì)豬短螺旋體性痢疾的治療作用研究.pdf

1、防治動(dòng)物疾病、改善生產(chǎn)性能藥物的開(kāi)發(fā),對(duì)養(yǎng)殖業(yè)具有重要意義。喹賽多正是處于開(kāi)發(fā)中的具有抗菌促生長(zhǎng)作用的喹噁啉類新品種。已有研究表明,喹賽多毒性作用小,安全性高,具有較好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。已有的藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)喹賽多對(duì)多種畜禽和水產(chǎn)動(dòng)物均有改善生長(zhǎng)性能,降低腹瀉率的作用,并可預(yù)防豬和雞的大腸桿菌病。體外藥敏試驗(yàn)也表明喹賽多對(duì)多種常見(jiàn)致病菌有較強(qiáng)的抗菌作用,特別對(duì)大腸桿菌、沙門氏桿菌、巴氏桿菌、豬丹毒桿菌、金黃色葡萄球菌、柱狀嗜纖維菌、遲緩愛(ài)德

2、華氏菌、豬痢疾短螺旋體等的作用較強(qiáng)。然而,目前喹賽多抗菌作用的研究尚缺乏系統(tǒng)性,細(xì)菌種類和數(shù)量較局限,臨床控制疾病的研究也很少,其更多的抗菌作用和臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。本試驗(yàn)擴(kuò)大了體外藥敏試驗(yàn)菌種的種類和數(shù)量,建立喹賽多在豬、雞、魚(yú)體的抗菌譜,并根據(jù)體外藥敏結(jié)果進(jìn)行了喹賽多對(duì)豬痢疾的Ⅱ期臨床治療試驗(yàn),為喹賽多的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。
　　 1喹賽多的體外抗菌試驗(yàn)
　　 采用倍比稀釋法測(cè)定喹賽多對(duì)豬、雞、魚(yú)等來(lái)

3、源的19個(gè)屬35種96株常見(jiàn)致病菌的最小抑菌濃度和最小殺菌濃度,主要參考標(biāo)準(zhǔn)為CLSI制定相關(guān)文件,并以金霉素、喹乙醇、桿菌肽鋅和磺胺二甲氧嘧啶為對(duì)照藥物。由于體內(nèi)細(xì)菌基本處于無(wú)氧或缺氧的環(huán)境,因而也對(duì)兼性厭氧菌在厭氧條件下的藥敏作用進(jìn)行了測(cè)定。結(jié)果表明,喹賽多是一種對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌均有較好作用的廣譜抗菌劑。對(duì)大部分細(xì)菌的作用好于或等于對(duì)照藥物喹乙醇、桿菌肽鋅和磺胺二甲氧嘧啶,差于鹽酸金霉素。
　　 喹賽多對(duì)豬源致病

4、菌,標(biāo)準(zhǔn)條件下,其主要敏感菌為豬痢疾短螺旋體、產(chǎn)氣莢膜梭菌和巴氏桿菌,特別是前兩者的MIC和MBC值在0.031～1μg/mL之間,巴氏桿菌的MIC90和MBC90為8μg/mL和32μg/mL。中度敏感菌為霍亂沙門氏菌、大腸桿菌、丹毒絲菌和鏈球菌,MIC值為8～128μg/mL,MBC值為32～>128μg/mL。對(duì)兼性厭氧菌在無(wú)氧條件下,喹賽多對(duì)大腸桿菌、巴氏桿菌、霍亂沙門氏菌和丹毒絲菌的抗菌活性可提高4～64倍,主要敏感菌為巴氏桿

5、菌、大腸桿菌、霍亂沙門氏菌和丹毒絲菌,MIC為0.125～4μg/mL,MBC為0.5～64μg/mL；中度敏感菌為鏈球菌,MIC和MBC值為16～64μg/mL和32～128μg/ml,。
　　 喹賽多對(duì)雞源致病菌,標(biāo)準(zhǔn)條件下,其主要敏感菌為空腸彎曲桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和巴氏桿菌,特別是前兩者的MIC值和MBC值在0.25～1μg/mL和1～32μg/mL,巴氏桿菌的MIC值和MBC值為2～4μg/mL和16～32μg/mL；中

6、度敏感菌為沙門氏菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌,MIC為4～32μg/mL,MBC為16～128μg/mL；對(duì)糞腸球菌和屎腸球菌則不敏感。對(duì)兼性厭氧菌在無(wú)氧條件下,喹賽多對(duì)沙門氏菌、大腸桿菌和腸球菌的抗菌活性可提高8～16倍,主要敏感菌為巴氏桿菌、大腸桿菌和雞沙門氏菌,MIC為1～4μg/mL,MBC為4～32μg/mL；中度敏感菌為糞腸球菌和屎腸球菌,MIC和MBC為8～16μg/mL和64μg/mL。
　　 喹賽多對(duì)魚(yú)源致病菌

7、,標(biāo)準(zhǔn)條件下,主要敏感菌為大腸桿菌、柱狀黃桿菌,但對(duì)后者僅有抑菌作用,無(wú)殺菌作用；中度敏感菌為魯克氏耶爾森氏菌、金黃色葡萄球菌、無(wú)乳鏈球菌和結(jié)核分枝桿菌,MIC為2～32μg/mL,MBC為32～128μg/mL；對(duì)熒光假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、氣單胞菌、鯰魚(yú)愛(ài)德華氏菌和河弧菌不敏感。對(duì)兼性厭氧菌在無(wú)氧條件下,喹賽多對(duì)氣單胞菌(除腸型點(diǎn)狀氣單胞菌)、河弧菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和魯克氏耶爾森菌的敏感性可提高8～256倍,主要敏感細(xì)菌為氣單胞菌(除

8、腸型點(diǎn)狀氣單胞菌)、河弧菌、魯克氏耶爾森菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和無(wú)乳鏈球菌,MIC為0.5～8μg/mL,MBC為1～16μg/mL；不敏感菌為熒光假單胞菌、腸型點(diǎn)狀氣單胞菌和鯰魚(yú)愛(ài)德華氏菌。
　　 喹賽多對(duì)其它源致病菌,在有氧條件下,敏感菌為鼠傷寒沙門氏菌,MIC和MBC為8μg/mL和>128μg/mL；中度敏感菌為小結(jié)腸耶爾森氏菌和奇異變形桿菌,MIC和MBC為32μg/mL和128μg/mL；對(duì)銅綠假單胞菌不敏感。厭氧條件下,

9、奇異變形桿菌的抑菌作用提高了8倍,主要敏感菌為鼠傷寒沙門氏菌和奇異變形桿菌,MIC和MBC為4-8μg/mL和32-64μg/mL,中度敏感菌為小結(jié)腸耶爾森氏菌,MIC和MBC為16μg/mL和164μg/mL；不敏感菌為綠膿假單胞菌。
　　 2喹賽多對(duì)豬痢疾的治療試驗(yàn)
　　 體重約為15kg的健康斷奶仔豬隨機(jī)分為7組,每組10頭。其中,空白組不攻毒也不給藥；陰性組進(jìn)行人工攻毒,不作治療；藥物對(duì)照組進(jìn)行人工攻毒后,用10

10、0 ppm和200 ppm的喹乙醇混飼治療；試驗(yàn)組分為喹賽多的高(400 ppm)、中(200 ppm)、低(100 ppm)三個(gè)劑量組,人工攻毒后混飼給藥治療。用豬痢疾短螺旋體攻毒后,經(jīng)過(guò)7～13天的潛伏期,各攻毒組有7～9頭豬出現(xiàn)血便,此時(shí)開(kāi)始混飼給藥,每天飼喂兩次,對(duì)治療初期毫不吃食的豬采取當(dāng)次當(dāng)量喂服的方式,食欲好轉(zhuǎn)和食欲差的豬仍任其自由采食。各給藥組達(dá)100％治愈時(shí)停藥,再繼續(xù)觀察兩周。對(duì)治療效果從臨床表現(xiàn)、治愈率、復(fù)發(fā)率、生

11、長(zhǎng)性能、血液生理生化指標(biāo)和病理變化的多個(gè)方面進(jìn)行考查。
　　 用藥期間,各用藥組動(dòng)物的食欲、精神和糞便狀況隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸好轉(zhuǎn)。喹賽多400 ppm組的療程最短,在治療的第6天便可達(dá)到100％的治愈,且不復(fù)發(fā)；喹賽多200 ppm組的療效也較好,用藥6天后也能使治愈率達(dá)到80％以上；喹賽多100ppm組的療程則較長(zhǎng),病情容易反復(fù),需要兩周時(shí)間使治愈率控制在80％以上。而對(duì)照藥物喹乙醇200 ppm組的療效與喹賽多400 p

12、pm組相當(dāng),好于200 ppm的喹賽多,喹乙醇100 ppm組與喹賽多100 ppm組療效相當(dāng)。
　　 喹賽多400 ppm組的日增重和肉料比最高,比空白組日增重和肉料比提高了5.2％和22.2％；喹賽多200 ppm組的日增重和肉料比與空白組相當(dāng),而喹乙醇的日增重和肉料比為空白組的25.4％和30.6％；喹賽多100 ppm組的日增重和肉料比是空白組的74.0％和80.6％,喹乙醇100 ppm組的日增重和肉料比是空白組的55

13、.6％和58.3％；陰性組動(dòng)物體重基本呈負(fù)增長(zhǎng)。
　　 血液生理生化指標(biāo)和病理學(xué)觀察認(rèn)為喹賽多400 ppm的劑量對(duì)腎臟和水鹽代謝有輕度影響,但在臨床沒(méi)有任何表現(xiàn),其生長(zhǎng)性能有顯著提高,可認(rèn)為其沒(méi)有明顯副作用；喹乙醇200 ppm對(duì)腎和腎上腺有一定的損傷,對(duì)肝臟和水鹽代謝有輕度影響,在臨床上有飲積水和同欄動(dòng)物尿液的現(xiàn)象,并且生長(zhǎng)性能下降,副作用較明顯。
　　 總之,喹賽多臨床治療豬痢疾的推薦劑量為200～400 ppm。

14、建議以200～400ppm的混飼劑量用于癥狀明顯的豬群；以100 ppm的混飼劑量用于預(yù)防和臨床治防,或者用于治愈后的鞏固過(guò)程。
　　 綜上所述,本課題參考了美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的抗菌藥物的微生物資料要求和抗微生物藥物臨床評(píng)價(jià)指南等相關(guān)文件,及我國(guó)農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范,建立了喹賽多在多種動(dòng)物的抗菌譜,評(píng)價(jià)了喹賽多對(duì)豬痢疾的Ⅱ期臨床治療效果,為喹賽多在畜禽和水產(chǎn)動(dòng)物的合理應(yīng)用提供了理論依據(jù)。喹賽多在在畜禽和水產(chǎn)