pH-還原響應性星形聚氨基酸的合成及其載藥性能研究.pdf

1、響應性聚合物的結構、物理和化學性質能夠根據外界刺激產生相應改變，其作為藥物控釋材料能夠對病變部位信號刺激作出相應響應，控制藥物釋放，提高藥效，降低副作用，是近年來研究熱點之一。本文以生物相容性高的氨基酸為主要原料，設計、合成了具有pH和還原雙重響應性的星形聚氨基酸，并對其物理化學性質、載藥機理、控釋性能及細胞毒性進行了研究。
　　首先，以谷氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸為原料合成相應氨基酸-N-羧酸酐，通過1HNMR、FT-IR對氨基酸-

2、N-羧酸酐及其反應中間體的化學結構進行表征。以六甲基二硅胺烷(HMDS)依次引發(fā)氨基酸-N-羧酸酐開環(huán)聚合，然后脫去保護基團得到星形聚氨基酸聚谷氨酸-聚（苯丙氨酸-胱氨酸）(PLG-P(PA-LC))。通過GPC、DLS、1H NMR、FT-IR及元素分析證明合成的聚氨基酸具有星形結構，且可自組裝形成粒徑為80nm的膠束。星形聚氨基酸膠束具有pH和還原雙重響應性，隨著pH值由8降低至3，星形聚氨基酸膠束的粒徑由80nm急劇增加至1306

3、nm，而zeta電位由-50.1mV升高至-2.6mV;在還原環(huán)境下膠束的核內結構發(fā)生解離，星形聚氨基酸膠束的粒徑增加至255nm。
　　以阿霉素(DOX)和白藜蘆醇(RES)作為模型藥物進行包載和體外釋藥性能研究。結果表明載藥量可通過改變星形聚氨基酸中各組分的比例進行調控，隨著星形聚氨基酸疏水比例的增加，DOX的載藥量降低，而RES的載藥量增加。通過載藥機理的研究證明DOX和RES分別通過靜電作用和疏水作用包載于星形聚氨基酸膠束

4、。體外釋藥結果表明星形聚氨基酸膠束具有pH和還原響應控釋性能，pH值由7.4降低至5.5，DOX的72h累計釋藥量增加至70％，RES的72h累計釋藥量降低至21％; DTT濃度由0mM增加至10mM，DOX和RES的釋藥速率加快，72h累計釋藥量分別達到35％和80％;在pH=5.5和DTT=10mM(模擬胞內環(huán)境)，DOX和RES的72h累計釋藥量分別超過85％和68％。
　　體外細胞實驗表明，星形聚氨基酸的生物毒性較低、細胞