聚氨基酸類多重響應(yīng)性靶向載藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)合成.pdf

1、癌癥一直是威脅人類健康的一大殺手，傳統(tǒng)的化療藥物缺乏對(duì)細(xì)胞的選擇性，大大影響了其對(duì)癌癥的治療效果，給患者帶來了很大的痛苦，研究新型的智能化療藥物載體，提高藥物在腫瘤部位的富集和釋放能力是目前化療藥物發(fā)展的一個(gè)重要方向。聚氨基酸類高分子材料因其具有良好的生物相容性、生物可降解性及化學(xué)結(jié)構(gòu)匹配性倍受科學(xué)家們的青睞。本論文利用腫瘤組織與正常細(xì)胞之間的環(huán)境差異，設(shè)計(jì)合成了一系列具有pH響應(yīng)性的聚氨基酸類化療藥物載體，并對(duì)其結(jié)構(gòu)、響應(yīng)性、載藥和釋

2、藥行為進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。同時(shí)將具有磁響應(yīng)性的Fe3O4納米粒子引入載體內(nèi)核，用于靶向富集載藥粒子。
　　(1)傳統(tǒng)的兩親性嵌段共聚物自組裝形成的膠束型藥物載體在人體的血液循環(huán)過程中，膠束的濃度會(huì)降低，容易造成膠束解離，藥物泄露。為此我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一種通過亞胺鍵動(dòng)態(tài)核交聯(lián)的聚合物膠束，一方面可以有效提高載藥膠束在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，同時(shí)在腫瘤部位的微酸環(huán)境下，亞胺交聯(lián)鍵斷裂，親水性的嵌段共聚物膠束迅速解離，加速靶向釋放藥物。交聯(lián)膠束

3、由兩個(gè)組分組成，分別為醛基和氨基修飾的聚乙二醇-聚天冬酰胺衍生物，后者可通過氨基聚乙二醇單甲醚引發(fā)的天冬氨酸芐酯N-羰基環(huán)內(nèi)酸酐(BLA-NCA)開環(huán)聚合制備。
　　(2)以化學(xué)沉淀法合成的磁性Fe3O4為磁源，設(shè)計(jì)合成以二氧化硅包覆的Fe3O4為內(nèi)核，聚天冬氨酸芐酯(PBLA)為殼，pH響應(yīng)可離去的親水層聚乙二醇(PEG)為冠層的核-殼-冠三層結(jié)構(gòu)的復(fù)合納米藥物載體。藥物載體的制備分為兩種路線:一種是用羧基修飾的磁性納米粒子通過

4、EDC縮合法將PBLA化學(xué)鍵合到磁性粒子表面，然后再通過酸裂解的苯亞胺鍵鍵合PEG;另一種是用氨基修飾的磁性納米粒子作為引發(fā)劑直接引發(fā)BLA-NCA開環(huán)聚合，再通過苯亞胺鍵鍵合PEG。利用PBLA鏈段與阿霉素之間的疏水相互作用及π-π疊合作用將藥物負(fù)載到上述合成的兩種載體及非pH響應(yīng)性酰胺鍵鍵合PEG鏈段的載體中，研究結(jié)果顯示上述合成的兩種苯亞胺鍵鍵合PEG的載體，具有明顯的pH響應(yīng)性藥物釋放性能。同時(shí)，在腫瘤組織外部弱酸環(huán)境下，mPE