基于深度學(xué)習(xí)的基因組功能元件的識別與注釋.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、新一代測序技術(shù)(Next-Generation Sequencing,NGS)的出現(xiàn)使得快速、廉價地獲取全基因組、高通量測序數(shù)據(jù)成為可能,改變了人們在基礎(chǔ)、應(yīng)用和臨床研究的科研方法,加深了人們對復(fù)雜生命現(xiàn)象及其機(jī)制的理解,極大地促進(jìn)了多組學(xué)研究的發(fā)展。
  DNA元件百科全書計劃(Encyclopedia of DNA Elements,ENCODE)和表觀路線圖計劃(Roadmap Epigenomics)是后基因組時代的最重要

2、的兩個科研項(xiàng)目,提供了大量ChIP-Seq、RNA-Seq、DNase-Seq等全基因組、高通量、多組學(xué)數(shù)據(jù)。這些多組學(xué)數(shù)據(jù)不是孤立的,他們相互聯(lián)系、相互影響,反映了基因組不同方面的性質(zhì)。因此,我們應(yīng)該有效利用各組學(xué)數(shù)據(jù)之間的技術(shù)差異和互補(bǔ)性,從系統(tǒng)的、整合的角度將多組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合起來進(jìn)行集成研究,從系統(tǒng)水平上解決生物學(xué)問題,從而揭示生命現(xiàn)象背后隱藏的秘密。
  為了解決基因組不同類型的功能元件的識別難題,人們需要大量有待解決問題的

3、生物背景知識,基于這些先驗(yàn)知識人為地設(shè)計一系列諸如過濾、合并、重疊的操作流程來識別相應(yīng)的功能元件,但是這嚴(yán)重地依賴于人們對相關(guān)問題的先驗(yàn)認(rèn)知的程度。另外,人們也開發(fā)了一些生物信息學(xué)算法和軟件來識別功能元件,并取得了一定成效,但是這些算法和軟件從本質(zhì)上來說屬于淺層學(xué)習(xí)(Shallow Learning),其數(shù)據(jù)刻畫和特征學(xué)習(xí)的能力有限,因此它們整合海量、復(fù)雜的多組學(xué)數(shù)據(jù)并從中發(fā)現(xiàn)規(guī)律的能力大大受到限制。
  2006年Geoffre

4、y Hinton在《科學(xué)》雜志上的一篇開創(chuàng)性的文章掀起了深度學(xué)習(xí)(Deep Learning)的浪潮。深度學(xué)習(xí)是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network, ANN)研究的延伸和拓展,利用深度學(xué)習(xí)建立的深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Deep Neural Network,DNN)具有優(yōu)異的特征學(xué)習(xí)能力,通過逐層的抽象和特征提取,可以對大量訓(xùn)練樣本進(jìn)行更本質(zhì)的數(shù)據(jù)刻畫和學(xué)習(xí)統(tǒng)計學(xué)規(guī)律,從而對新的未知數(shù)據(jù)做出更加精準(zhǔn)的預(yù)測。
 

5、 本文根據(jù)不同的特定生物學(xué)問題和相應(yīng)的特定數(shù)據(jù)類型,基于對深度學(xué)習(xí)等各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法的扎實(shí)理論基礎(chǔ)和實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),首先“因地制宜”地設(shè)計和開發(fā)了適合不同生物學(xué)問題的不同深度學(xué)習(xí)算法。接著利用 ENCODE計劃和NIH Roadmap Epigenomics計劃提供的大量的全基因組、高通量NGS數(shù)據(jù),從系統(tǒng)的、整合的角度進(jìn)行集成研究,利用已建立的基于深度學(xué)習(xí)的算法識別全基因組的各種不同功能元件。最后,基于算法識別的全基因組功能元件,從表觀

6、組蛋白修飾、基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)、DNA超敏位點(diǎn)、DNA甲基化、保守性、染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)和RNA二級結(jié)構(gòu)等多個方面來分析這些不同功能元件的相關(guān)生物學(xué)性質(zhì),以及探究其與疾病的關(guān)系。
  根據(jù)具體的不同生物學(xué)問題,本文完成了以下幾個方面的研究內(nèi)容:
  首先,基于深度學(xué)習(xí)的人類基因組復(fù)制時間域的識別與注釋研究。本文從DNA復(fù)制中的復(fù)制時間域入手,為了解決不同復(fù)制時間域的識別難題,本文開發(fā)了一種新的、結(jié)合了深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和隱馬爾

7、科夫模型(DNN-HMM)的混合算法,利用復(fù)制時間譜來識別相關(guān)的復(fù)制時間域。通過性能評估和比較,結(jié)果表明, DNN-HMM顯著地優(yōu)于傳統(tǒng)的DNN和高斯混合模型—隱馬爾科夫模型(GMM-HMM),同時也比其他可用于復(fù)制時間域識別的6種方法的性能更加優(yōu)秀。基于開發(fā)的深度學(xué)習(xí)算法,本文利用新復(fù)制 DNA測序(Repli-Seq)數(shù)據(jù)和訓(xùn)練好的DNN-HMM模型識別了15個細(xì)胞中各種類型的復(fù)制時間域。接下來的基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析表明DNN-

8、HMM識別的這些復(fù)制時間域擁有獨(dú)特的基因組和表觀基因組模式、轉(zhuǎn)錄活性、高階的染色質(zhì)結(jié)構(gòu),基于這些發(fā)現(xiàn)本文提出了“復(fù)制時間域”模型。該模型揭示了人類基因組中染色質(zhì)組織結(jié)構(gòu)的重要原則,加深了我們對人類基因組調(diào)控復(fù)制時間機(jī)制的理解。
  其次,基于深度學(xué)習(xí)的人類基因組增強(qiáng)子的識別研究。增強(qiáng)子在調(diào)控基因的時空表達(dá)方面具有重要作用,但是全基因組的增強(qiáng)子的預(yù)測一直受幾個關(guān)鍵問題的制約,因此增強(qiáng)子的預(yù)測是計算生物學(xué)中的一大挑戰(zhàn)。本文提出了一種基

9、于深度學(xué)習(xí)的算法框架 PEDLA來對增強(qiáng)子進(jìn)行綜合地、無偏地預(yù)測。結(jié)果表明, PEDLA能夠整合海量不同類型的異構(gòu)數(shù)據(jù),使得預(yù)測結(jié)果更加綜合和準(zhǔn)確;PEDLA也具備處理類別不平衡數(shù)據(jù)的能力,使得預(yù)測結(jié)果更加穩(wěn)健和無偏。與當(dāng)前頂尖的5種同類機(jī)器學(xué)習(xí)算法相比,PEDLA的性能顯著地優(yōu)于它們。在此基礎(chǔ)上,本文進(jìn)一步將PEDLA框架擴(kuò)展到多細(xì)胞/組織類型的增強(qiáng)子識別中。將PEDLA在22個細(xì)胞/組織進(jìn)行了迭代訓(xùn)練,發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后的模型在22個訓(xùn)練細(xì)

10、胞/組織和20個獨(dú)立的測試細(xì)胞/組織中取得了極其優(yōu)異且一致的性能,表明PEDLA是一種可用于不同細(xì)胞/組織的增強(qiáng)子預(yù)測的通用的、穩(wěn)健的深度學(xué)習(xí)框架。
  再次,基于深度學(xué)習(xí)和集成學(xué)習(xí)的RNA編輯位點(diǎn)的識別研究。當(dāng)前RNA編輯位點(diǎn)的識別主要都是基于人們對 RNA編輯位點(diǎn)的先驗(yàn)知識通過一系列人工繁雜的過濾來得到。本文針對RNA編輯位點(diǎn)的識別問題,設(shè)計和開發(fā)了基于深度學(xué)習(xí)的自舉重采樣的并行集成學(xué)習(xí)的RNA編輯位點(diǎn)的識別算法——DeepR

11、ed。DeepRed算法有幾個突出優(yōu)點(diǎn):一是可以自動從訓(xùn)練樣本中學(xué)習(xí)和歸納到 RNA編輯位點(diǎn)更本質(zhì)的信息和規(guī)律;二是可以直接從 GATK輸出的包含各種類型的復(fù)雜候選集合中準(zhǔn)確預(yù)測RNA編輯位點(diǎn);三是,在識別RNA編輯位點(diǎn)同時能夠識別 SNP;四是,輸入特征都是“ATCG”的原始序列,算法可以自動提取和抽象更加有效的特征;五是算法具有很好處理類別不平衡數(shù)據(jù)的能力。結(jié)果表明,DeepRed算法在RNA編輯位點(diǎn)識別中取得了極好的效果,同時,獨(dú)

12、立實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證也進(jìn)一步表明 DeepRed算法是可靠和準(zhǔn)確的。另外,在多細(xì)胞中的評估結(jié)果表明 DeepRed算法具有很好的泛化能力,能夠有效識別不同細(xì)胞、不同位置和不同狀態(tài)下RNA編輯位點(diǎn)。
  最后,人類基因組增強(qiáng)子RNA的識別與注釋研究。eRNA到底僅僅是轉(zhuǎn)錄噪聲還是具有調(diào)控功能,以及具體到底是eRNA轉(zhuǎn)錄本還是轉(zhuǎn)錄RNA的動作是有功能的,一直是相關(guān)研究所探討的問題。本文識別了50個細(xì)胞/組織的一類特殊的增強(qiáng)子——活性增強(qiáng)子

13、及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的一類非編碼RNA(eRNA)分子。通過組蛋白修飾、RNA轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)和共激活劑結(jié)合位點(diǎn)等不同染色質(zhì)標(biāo)志的性質(zhì)分析,本研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子活性、eRNA水平、關(guān)聯(lián)基因 mRNA水平、GO生物過程都是以一種細(xì)胞特異的方式關(guān)聯(lián)在一起,并且這些特異的生物過程準(zhǔn)確地定義了對應(yīng)細(xì)胞/組織的身份特性。通過在 eRNA中檢測已知和全新RNA二級結(jié)構(gòu),本文發(fā)現(xiàn)eRNA中存在大量功能性結(jié)構(gòu)ncRNA,包括類似miRNA的保守二級結(jié)構(gòu)。進(jìn)一

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