一種逐步增長肽段的柔性多肽對接方案研究.pdf

1、多肽在蛋白質(zhì)表面的作用跟生物體內(nèi)免疫防御、信號通路等多個過程有關(guān)，參與癌癥和腫瘤等常見病癥。蛋白質(zhì)-多肽相互作用的理論計(jì)算可以提供分子層次信息，幫助理解這些復(fù)雜生物學(xué)過程的細(xì)節(jié)，以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-多肽相互作用而輔助相關(guān)疾病的治療。此外，解析蛋白質(zhì)與多肽對接的過程對多肽新藥研發(fā)及其設(shè)計(jì)有著指導(dǎo)意義。
　　多肽的柔性增加了其與蛋白質(zhì)對接的計(jì)算難度。目前大多數(shù)計(jì)算軟件只能達(dá)到半柔性對接，所以我們探索一種考慮柔性的逐步增長對接方案。以Toll

2、樣受體4(Toll-likereceptors4)-髓樣分化蛋白-2（myeloid differentiation protein，MD2）與多肽Cl-CATH2的對接為研究對象，我們采用了如下對接步驟:1）以Modeller同源建模和Rosetta abinitio modeling從頭碎片建模得到一系列候選α-螺旋的結(jié)構(gòu)。2）以任何一個α-螺旋片段為起點(diǎn)，通過ZDock剛性對接產(chǎn)生3600個構(gòu)象，選取前600個構(gòu)象。3）對top6

3、00進(jìn)行RosettaDock重打分和一致性打分，獲得最好的構(gòu)象。4）再使用RosettaDock半柔性對接優(yōu)化起始結(jié)構(gòu)。5）使用Amber進(jìn)行能量最小化以進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)構(gòu)。6）利用實(shí)驗(yàn)室軟件逐步增長肽段，重復(fù)Amber能量最小化，以此完成蛋白質(zhì)與多肽柔性對接。利用分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能，分析對接構(gòu)象的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。最后，根據(jù)結(jié)合自由能、范德華作用和靜電作用等進(jìn)行分析，推薦TLR4-MD2/Cl-CATH2結(jié)合的四種可能方式。