氧肟酸類尿素酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、流行病學(xué)研究指出，世界上大約有一半以上的人感染了幽門螺旋桿菌(Hp)，在部分欠發(fā)達(dá)國家Hp的感染率甚至超過了80％。Hp具有較強(qiáng)的致病性，感染了Hp的人容易患腎盂腎炎、尿道結(jié)石、泌尿系統(tǒng)感染、胃炎、胃潰瘍、胃癌等多種疾病。由于尿素酶抑制劑對Hp的生存具有嚴(yán)重的抑制作用，因此，尿素酶抑制劑被認(rèn)為是用于治療Hp引起的相關(guān)疾病的一線藥物。
　　本論文根據(jù)黃酮三環(huán)骨架先導(dǎo)結(jié)構(gòu)對提高尿素酶抑制劑的活性有重要作用以及氧肟酸能與尿素酶活性中心的

2、鎳離子形成牢固的復(fù)合物的特征，利用分子融合設(shè)計(jì)、合成了一系列的氧肟酸類尿素酶抑制劑，并對這一系列的化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征以及尿素酶活性測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明我們所合成的大部分化合物都對尿素酶具有一定的抑制作用，其中有4個(gè)化合物的尿素酶活性達(dá)到了陽性參照物乙酰氧肟酸（IC50=17.0μM）的級別，而化合物c22（IC50=1.2μM）和c24（IC50=1.1μM）的尿素酶活性則高于乙酰氧肟酸10多倍。對具有高活性的c22和c24進(jìn)行了酶動(dòng)力

3、學(xué)、分子對接、血漿蛋白結(jié)合率等方面的研究。酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物c22和c24對尿素酶的抑制類型均屬于可逆抑制中的混合型抑制，c22的兩個(gè)動(dòng)力學(xué)常數(shù)Ki及Ki′分別為1.08μmol?L-1和0.95μmol?L-1，c24的兩個(gè)動(dòng)力學(xué)常數(shù)Ki及Ki′稍低些，分別為0.92μmol?L-1和0.81μmol?L-1。這些數(shù)據(jù)表明c22和c24與尿素酶具有較大的親和性。分子對接實(shí)驗(yàn)研究表明c22和c24與尿素酶的結(jié)合模式存在細(xì)微差別，

4、c22主要通過C(O)NHOH部分與尿素酶的氨基酸殘基相結(jié)合而起到抑制尿素酶的作用，而c24主要通過C(O)NHOH部分與尿素酶的氨基酸殘基及活性中心的兩個(gè)Ni離子相結(jié)合而起到抑制尿素酶的作用。蛋白結(jié)合率測試數(shù)據(jù)顯示化合物c22與人血漿以及家兔血漿蛋白的結(jié)合率分別為52.8%和45.2%，化合物c24與人血漿以及家兔血漿蛋白的結(jié)合率分別為37.4%和43.8%。這些數(shù)據(jù)說明c22和c24與血漿蛋白結(jié)合沒有明顯的種屬差異，且中等偏低的蛋白