鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍黏膜愈合質(zhì)量的臨床研究.pdf

1、胃潰瘍(gastric ulcer，GU)是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，當(dāng)黏膜損傷超過黏膜肌層進(jìn)而形成慢性潰瘍，與酸分泌相關(guān)的消化性潰瘍疾病。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)周期性、節(jié)律性上腹疼痛，可伴有反酸、噯氣、食欲不振、餐后飽脹不適感，容易并發(fā)出血、穿孔，甚至癌變等潰瘍相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人類健康。GU發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要是胃黏膜的防御因子和攻擊因子平衡被破壞所造成[1]。近年來，隨著幽門螺旋桿菌(Helicobacterpyl

2、ori，H.pylori)根除治療與質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的廣泛應(yīng)用，臨床上潰瘍的治愈率已得到很大提高，盡管其近期愈合率達(dá)95％[2]，但潰瘍病的復(fù)發(fā)仍是有待解決的一項(xiàng)難題。有研究[3]表明復(fù)發(fā)的部位多位于原潰瘍或鄰近部位。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道停藥后1年內(nèi)潰瘍復(fù)發(fā)率達(dá)60％～80％，盡管應(yīng)用PPI及聯(lián)合H.pylori根除治療，停藥1年后復(fù)發(fā)率仍達(dá)20％～30％。姒健敏[5]等進(jìn)行的一項(xiàng)消化性潰瘍

3、治療的隨訪研究表明11年內(nèi)其復(fù)發(fā)率高達(dá)80％以上。
　　GU愈合過程較為復(fù)雜，包括清除壞死物質(zhì)、新生血管生成、肉芽組織生長、形成膠原纖維及瘢痕組織、上皮重構(gòu)等，同時(shí)伴隨著黏膜下微血管網(wǎng)的重建[8，9]。
　　目前GU的治療方案中，主要針對病因、癥狀及預(yù)防并發(fā)癥如出血、穿孔的治療，其中以應(yīng)用PPI及H.pylori的根除治療為主，可顯著提高臨床治愈率，但這并不能很好的降低潰瘍復(fù)發(fā)率。有研究表明近年來潰瘍復(fù)發(fā)率仍較高，Tarna

4、wski等認(rèn)為與QOUH高低密切相關(guān)，異常的組織學(xué)超微結(jié)構(gòu)為潰瘍易復(fù)發(fā)的病理基礎(chǔ)。
　　埃索美拉唑[10，11]是目前已廣泛應(yīng)用于臨床的壁細(xì)胞質(zhì)子泵的特異性抑制劑。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，為H+-K+-ATP酶抑制劑，具有特異性靶向抑制作用，能夠有效減少胃酸的分泌，代謝過程中較少受基因多態(tài)性的影響、個(gè)體差異小、作用持久，可維持時(shí)間長達(dá)24h，更徹底、更長時(shí)間的抑制胃酸的分泌，加速潰瘍修復(fù)。但過度抑酸會(huì)造成消化不良、消化道

5、細(xì)菌感染，誘發(fā)萎縮性胃炎，甚至胃癌，而且單用抑酸藥潰瘍易復(fù)發(fā)。鋁碳酸鎂片[12]作為一種防御增強(qiáng)型抗酸抗膽汁胃黏膜保護(hù)劑，具有層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu)，覆蓋在潰瘍部位，保護(hù)創(chuàng)面，提供HCO3-儲(chǔ)池，修補(bǔ)被破壞的黏液-碳酸氫鹽屏障，上調(diào)各種防御修復(fù)因子，促進(jìn)前列腺素生成，改善潰瘍部位黏膜血流，促進(jìn)代謝，增強(qiáng)黏膜修復(fù)作用。
　　近年來[12]已有基于鋁碳酸鎂片聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍愈合質(zhì)量的臨床研究，其愈合質(zhì)量是否優(yōu)于單用埃索美拉唑，目前缺

6、乏人體的臨床研究及客觀的評價(jià)指標(biāo)。以往關(guān)于胃潰瘍愈合質(zhì)量的研究多基于普通白光內(nèi)鏡下淺表再生黏膜的觀察，往往忽視黏膜層及黏膜下層組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的改變，研究對象多集中在大鼠模型上[7，11，13，14]。本研究針對以上背景的不足，收集了48例經(jīng)電子胃鏡確診為胃潰瘍活動(dòng)期患者的臨床資料及胃鏡結(jié)果，同時(shí)收集同期24例健康體檢者。
　　目的：探討鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍的黏膜愈合質(zhì)量。
　　方法：本研究為前瞻性試驗(yàn)，共納入

7、了2014年06月至2016年02月就診于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科并經(jīng)電子胃鏡確診為胃潰瘍活動(dòng)期的患者48例，分為聯(lián)合用藥組與單藥組，每組各24例，其中聯(lián)合用藥組予口服鋁碳酸鎂片(1g每日3次)及埃索美拉唑（20mg每日2次），單藥組僅口服埃索美拉唑(20mg每日2次)，總療程為8周。所有患者均接受H.pylori檢測，檢測方法為電子胃鏡下快速尿素酶試驗(yàn)。H.pylori陽性者予埃索美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+克拉霉素根除治療14

8、天。同期選取在年齡、性別與聯(lián)合用藥組、單藥組相匹配的健康體檢者24例作為正常對照組，正常對照組無需用藥。由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師先在普通白光內(nèi)鏡下觀察胃潰瘍淺表再生黏膜愈合情況，然后應(yīng)用窄帶成像技術(shù)(Narrow Band Imaging，NBI)放大內(nèi)鏡觀察再生黏膜胃小凹及黏膜下微血管網(wǎng)形態(tài)變化，并在根除H.pylori治療的基礎(chǔ)上，從再生黏膜組織結(jié)構(gòu)與功能成熟度上來探討鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療成人胃潰瘍的黏膜愈合質(zhì)量，以期為提高

9、胃潰瘍愈合質(zhì)量提供更有效的治療，觀察正常對照組胃黏膜及胃潰瘍周邊黏膜表面胃小凹及微血管形態(tài)，對比治療前后的變化，并分別取治療前后聯(lián)合用藥組與單藥組同一部位胃潰瘍周圍距中心點(diǎn)約1～1.5cm處黏膜組織2～4塊及正常對照組胃黏膜組織，石蠟包埋后切片進(jìn)行Masson染色、免疫熒光雙染及放射性免疫組化染色。另各取一份標(biāo)本置-80℃保存，用于進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法測定(Enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA)

10、羥脯氨酸含量。應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，若服從正態(tài)分布，計(jì)量資料采用(x)±s表示，計(jì)數(shù)資料采用chi-square test，多組間比較采用ANOVA，組間多重比較方差齊采用LSD方法，方差不齊采用Dunnett'sT3方法;若不服從正態(tài)分布，采用 Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組間多重比較采用All pairwise。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整項(xiàng)研究均在患者及家屬簽署知情同意書后進(jìn)行，并由我院倫理委員會(huì)批

11、準(zhǔn)后實(shí)施。
　　結(jié)果：三組患者胃黏膜觀察均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成，整個(gè)過程順利，聯(lián)合用藥及單藥組患者用藥期間無不良事件發(fā)生。
　　(1)一般情況及H.pylori陽性率比較:三組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。聯(lián)合用藥組、單藥組治療前后H.pylori陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。
　　(2)內(nèi)鏡下再生黏膜愈合情況:聯(lián)合用藥組及單藥組潰瘍愈合總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.0

12、5(P=0.551)。NBI染色放大內(nèi)鏡下觀察各組胃黏膜胃小凹及黏膜下微血管網(wǎng)形態(tài)變化發(fā)現(xiàn)正常胃黏膜胃小凹形態(tài)多以A、B型為主，周圍環(huán)繞著豐富而規(guī)則的微血管網(wǎng)。治療后聯(lián)合用藥組、單藥組與正常對照組比較，胃小凹（A型+B型）所占比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PA+B＞0.05，規(guī)則微血管網(wǎng)所占比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P規(guī)則＜0.05，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組、正常對照組。
　　(3)再生黏膜組織學(xué)成熟度:采用Masson染色及免疫熒光雙染分

13、別分析膠原纖維沉積量、分型，發(fā)現(xiàn)正常情況下膠原纖維規(guī)律分布于胃黏膜層及黏膜下層，Masson染色中呈藍(lán)色分布。治療后聯(lián)合用藥組、單藥組膠原纖維沉積量與正常對照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組collagenⅠ/collagenⅢ比較正常對照組最高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于

14、單藥組(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，P=0.512)。ELISA測定羥脯氨酸含量從而定量膠原纖維含量，發(fā)現(xiàn)正常對照組與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組羥脯氨酸含量比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組（P＜0.05），與正常對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，P=0.674)。采用免疫組化染色法測定第八因子(FactorⅧ)表達(dá)水平，從而定量新生微血管數(shù)目，發(fā)現(xiàn)正常對

15、照組與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組FactorⅧ陽性細(xì)胞數(shù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組、正常對照組(P＜0.05)。
　　(4)再生黏膜功能成熟度:采用放射性免疫組化染色法測定轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor beta1，TGF-β1)表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)正常對照組與聯(lián)合用藥組、單藥組治療后TGF-β1積分光密度（Integrated optical density