季酮酸酯類化合物的設(shè)計(jì)、合成方法、及生物活性研究.pdf

1、季酮酸酯類殺蟲(chóng)殺螨劑是拜耳公司在上世紀(jì)90年代開(kāi)發(fā)的一類乙酰輔酶A羧化酶抑制劑。自2002年第一個(gè)商品化品種螺螨酯上市后，以其獨(dú)特的作用機(jī)制倍受關(guān)注。2005年、2009年螺甲螨酯和螺蟲(chóng)乙酯也相繼上市。本文對(duì)季酮酸酯類化合物合成的關(guān)鍵步驟進(jìn)行了詳細(xì)的研究;在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，基于構(gòu)效關(guān)系研究，運(yùn)用農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)方法，對(duì)季酮酸酯結(jié)構(gòu)的三個(gè)部分進(jìn)行了詳細(xì)的研究。合成了七類新結(jié)構(gòu)季酮酸酯類化合物，新化合物經(jīng)過(guò)1H NMR、質(zhì)譜、元素分析、高分辨質(zhì)譜以

2、及X-單晶衍射等手段進(jìn)行了確證，并進(jìn)行了生物活性研究。
　　在我們合成化合物的過(guò)程中，一個(gè)最常應(yīng)用的反應(yīng)是對(duì)二甲氨基吡啶(DMAP)催化的三級(jí)醇或烯醇的酰基化反應(yīng)。對(duì)這一反應(yīng)的仔細(xì)研究，我們首次發(fā)現(xiàn)DMAP·HCl可以作為可回收的?；呋瘎㈤_(kāi)展了其作為可回收的?；磻?yīng)催化劑的研究。該催化劑在經(jīng)過(guò)8次以上的循環(huán)使用后無(wú)明顯的失活。對(duì)其催化的?；磻?yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究，并發(fā)現(xiàn)新反應(yīng)中間體的生成，提出了新反應(yīng)路徑。在對(duì)其機(jī)理

3、的理解基礎(chǔ)上，提出與手性酸共催化，通過(guò)抗衡離子催化機(jī)制可實(shí)現(xiàn)醇的動(dòng)力學(xué)拆分，該工作已取得初步成果。
　　從季酮酸酯類殺蟲(chóng)殺螨劑的創(chuàng)制經(jīng)緯出發(fā)，結(jié)合其代謝及構(gòu)效關(guān)系研究，在季酮酸酯4-位引入草?；铣闪?-位含草?；募就狨ヮ惢衔铩Ｉ锘钚匝芯勘砻?，該系列化合物對(duì)朱砂葉螨的幼螨和螨卵表現(xiàn)出較好的活性。其中，部分化合物對(duì)螨卵的活性優(yōu)于商品化品種螺甲螨酯，田間小區(qū)實(shí)驗(yàn)得到了同樣的結(jié)果。對(duì)單晶結(jié)構(gòu)的研究表明，草?；囊耄淖兞嘶衔?/p>

4、的構(gòu)象，而化合物的4-位取代基的構(gòu)象對(duì)其生物活性有重要的影響。
　　在已有工作的基礎(chǔ)上結(jié)合商品化品種的代謝研究，利用生物電子等排的方法，將季酮酸酯4-位羥基等排成氨基，利用氮原子與氧原子構(gòu)型的差異，進(jìn)一步改變?cè)擃惢衔?-位的空間結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了4-位烯胺類化合物。為了改善化合物的理化性質(zhì)對(duì)烯胺進(jìn)行了進(jìn)一步的衍生，合成了烷基、?；〈南┌芳半哳惢衔?。由于商品化品種水溶性較差，無(wú)內(nèi)吸活性。為此，我們?cè)谄?-位引入親水性氨基酸，改

5、善其水溶性，期望改善其內(nèi)吸活性。生物活性測(cè)試結(jié)果表明，該類化合物不再對(duì)螨表現(xiàn)出生物活性，而是表現(xiàn)出除草、殺菌活性。推測(cè)其可能原因是4-位構(gòu)象的改變導(dǎo)致化合物的生物活性特征發(fā)生變化。當(dāng)4-位引入氰胺類結(jié)構(gòu)時(shí)，化合物在初篩濃度下對(duì)雙子葉雜草表現(xiàn)出幾乎100％的抑制率，可以作為除草劑的先導(dǎo)繼續(xù)優(yōu)化。
　　我們進(jìn)一步用活性片段引入的方法，將農(nóng)藥分子中常用的肼、腙類骨架引入到季酮酸酯4-位。希望能改善該類化合物對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)的活性，優(yōu)化其殺蟲(chóng)

6、譜。生物活性測(cè)試結(jié)果表明，僅腙類化合物對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)表現(xiàn)出一定的生物活性;該類化合物表現(xiàn)出弱的殺菌活性。研究證明在4-位引入親水性基團(tuán)對(duì)其生物活性不利，再次證明4-位取代基的結(jié)構(gòu)類型對(duì)其生物活性有著決定性作用。
　　在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)3-位芳基與骨架結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)會(huì)影響化合物的生物活性。因此，我們?cè)?-位用萘環(huán)替代苯環(huán)以其增強(qiáng)其電子效應(yīng)，合成了含萘環(huán)的季酮酸酯類化合物。由于季酮酸酯類化合物剛性較強(qiáng)而難以優(yōu)化。我們?cè)?-位芳基與

7、季酮酸環(huán)間引入雜原子，使其既保持電子效應(yīng)同時(shí)提高化合物的柔性，設(shè)計(jì)合成了苯氧基、苯胺基類季酮酸酯類化合物。生物活性測(cè)試結(jié)果表明，該兩類化合物殺蟲(chóng)、殺螨活性較差，同時(shí)在初篩濃度下表現(xiàn)出除草、殺菌活性?？赡苁禽镰h(huán)的空間位阻太大，而雜原子的引入導(dǎo)致化合物的構(gòu)象發(fā)生了巨大改變，從而導(dǎo)致其活性降低。
　　在已有的工作中報(bào)道了3-位聯(lián)苯或二芳基取代的季酮酸酯類化合物表現(xiàn)出較好的生物活性。我們推測(cè)，在3-位可能存在狹長(zhǎng)的受體空腔。為此，我們引入

8、農(nóng)藥分子中常用的二苯醚結(jié)構(gòu)（該結(jié)構(gòu)的引入有時(shí)會(huì)引起生物活性特征的改變），設(shè)計(jì)合成了3-位含二苯醚結(jié)構(gòu)的季酮酸酯類化合物。生物活性測(cè)試結(jié)果表明，由于二苯醚基團(tuán)的引入，該類化合物對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)表現(xiàn)出生物活性，大部分化合物表現(xiàn)出殺菌、除草活性?？梢宰鳛闅⒕鷦┗虺輨┑南葘?dǎo)繼續(xù)研究。
　　季酮酸酯類化合物一直受其剛性和骨架結(jié)構(gòu)的限制而難以結(jié)構(gòu)衍生。我們利用生物電子等排、分子疊加等方法，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系研究設(shè)計(jì)合成了一類全新骨架的4-羥基異噁唑啉