神經(jīng)節(jié)苷脂SM1a及其衍生物的全合成.pdf

1、神經(jīng)節(jié)系列鞘糖脂在腫瘤細胞的異常表達越來越引起人們的關(guān)注，其作為腫瘤標(biāo)志物可以幫助腫瘤的診斷、分類及預(yù)后判斷等，因此與鞘糖脂相關(guān)的糖疫苗的研究與開發(fā)是目前糖化學(xué)和糖生物學(xué)的研究熱點。內(nèi)源性鞘糖脂SM1a是一種硫苷脂，其結(jié)構(gòu)為Galβ3GalNAcβ4(3-O-sulfate)Galβ4GlcCer。研究表明SM1a能被表皮癌細胞的特異性抗體AE3識別，預(yù)示其可能為潛在的腫瘤標(biāo)志物。但生物體中SM1a含量少，且分離純化困難，限制了其進一步

2、的生物學(xué)研究，因此利用化學(xué)合成的手段進行該類化合物的制備是非常必要的。本文對天然產(chǎn)物SM1a及其衍生物的全合成的進行了研究，期望建立一種有效的神經(jīng)節(jié)系列硫苷脂的合成策略，為該類化合物的生物學(xué)研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　對SM1a進行反合成分析，將其分為五個合成砌塊，利用匯聚式合成策略制備了目標(biāo)化合物SM1a。為了考察神經(jīng)酰胺部分的改變對活性的影響，用脂肪烴長鏈和丙基疊氮代替神經(jīng)酰胺分別合成了衍生物SM1B和SM1N，衍生物SM1N可以

3、作為一個潛在的糖探針進行下一步的生物學(xué)研究。
　　1、三糖模塊Galβ(1→3)GalNAcβ(1→4)Gal供體(G)的合成
　　利用匯聚式合成策略將含有潛在磺化位點的三糖模塊G與環(huán)狀葡萄糖神經(jīng)酰胺受體H進行連接合成目標(biāo)化合物SM1a。
　　首先利用1-對甲氧基苯基半乳糖苷15的3，4位羥基的反應(yīng)活性差異選擇性的完成了3位TBDMS保護，設(shè)計合成了具有潛在磺化位點的半乳糖苷受體1d（砌塊C）;利用區(qū)域選擇性乙?；磻?yīng)

4、，簡便快捷的合成了氨基半乳糖硫苷供體22（砌塊B）。然后將糖基供體22與糖基受體1d進行糖苷化反應(yīng)，利用區(qū)域選擇性?；呗酝瓿闪?'-OH游離的二糖模塊GalNAcβ(1→4)Gal24（砌塊F）的合成。將4，6-芐叉保護的半乳糖硫苷供體28（砌塊A）與二糖受體24進行糖苷化反應(yīng)制備了三糖鏈并經(jīng)保護基操作轉(zhuǎn)化為三糖的三氯亞胺酯供體36(G)。
　　2、環(huán)狀葡萄糖神經(jīng)酰胺受體H與衍生物受體的合成
　　以木糖為原料，用吳毓林的方

5、法合成神經(jīng)酰胺46（砌塊E），利用原酸酯法合成了2位Bz保護，3位PMB保護的葡萄糖硫苷55(砌塊D）。利用丁二酸連接化合物46和55，然后通過分子內(nèi)糖苷化反應(yīng)合成了環(huán)狀神經(jīng)酰胺受體71(H)。利用葡萄糖硫苷72與長鏈烷基醇75和疊氮丙醇分別進行糖苷化反應(yīng)，然后脫除芐叉和選擇性6位Bz保護合成了衍生物砌塊74（砌塊H'）和77（砌塊H"）。
　　3、天然產(chǎn)物SM1a及其衍生物SM1N與SM1B的合成
　　將三糖供體36分別與

6、糖基受體74和77進行糖苷化反應(yīng)，成功完成了四糖鏈的構(gòu)建。探討了半乳糖基上3-O-TBDMS保護基的脫除的條件，避免了?；D(zhuǎn)移反應(yīng)的發(fā)生，然后將3-OH磺化和最終保護基的全脫除得到衍生物SM1N與SM1B。
　　利用三糖供體36與環(huán)狀神經(jīng)酰胺受體71進行糖苷化反應(yīng)，經(jīng)TBDMS脫除，磺化，脫保護得到目標(biāo)化合物SM1a。
　　本文通過對天然產(chǎn)物SM1a及其衍生物的全合成的研究，建立了一種有效的神經(jīng)節(jié)系列硫苷脂的合成策略，為該類