生長抑素受體拮抗劑N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物的制備.pdf

1、目的:
　　非肽類生長抑素受體(Somatostatin Receptors，SSTR)拮抗劑N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物對SSTR陽性表達的腫瘤具有高親和性和高選擇性，至今尚未見到有關(guān)對其進行放射性標記的研究。本文根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)特點，選取適合進行正電子放射性核素標記的N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物進行合成，為將來進一步合成正電子放射性核素標記的靶向SSTR陽性腫瘤的分子探針奠定基礎(chǔ)。
　　方法:
　　合成方

2、法主要分兩大模塊:第一模塊是芴乙酰胺的合成，另一模塊是哌嗪衍生物的合成，兩大模塊進行偶聯(lián)反應(yīng)得到產(chǎn)物N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物。針對合成產(chǎn)物共設(shè)計了三種不同的合成方法，分別是“先偶聯(lián)后甲基化法”、“還原胺甲基化偶聯(lián)法”、“先甲基化后偶聯(lián)法”?！跋扰悸?lián)后甲基化法”是上述兩個模塊先進行偶聯(lián)反應(yīng)，偶聯(lián)產(chǎn)物連接單甲基基團而得到目標產(chǎn)物;“還原胺甲基化偶聯(lián)法”是先將模塊一經(jīng)過還原所得的化合物4(2-(9-氫-芴-9-基)乙基-1-胺）進行

3、單甲基化反應(yīng)，再與模塊二哌嗪衍生物進行偶聯(lián)而得到目標產(chǎn)物;“先甲基化后偶聯(lián)法”是先從模塊一原料芴乙酸合成酰胺反應(yīng)中先連上單甲基基團，經(jīng)過還原反應(yīng)得到化合物12（2-（9-氫-芴-9-基）N-甲基乙基-1-胺），再與模塊二哌嗪衍生物進行偶聯(lián)而得到目標產(chǎn)物。
　　結(jié)果:
　　前體3-（（2-（9-氫-芴-9-基）乙基）（甲基）氨基-1-（4-（4-硝基苯基）環(huán)己基）丙基-1-酮的合成:方案一雖然成功合成了N-甲基-N-丙基哌嗪芴

4、乙胺衍生物前體，但因偶聯(lián)副產(chǎn)物的生成，導致了目標產(chǎn)物的產(chǎn)率較低，且目標產(chǎn)物與副產(chǎn)物較難進行分離，后期標記有較大困難。方案二在實際操作中化合物4(2-(9-氫-芴-9-基)乙基-1-胺）不能成功連接上單甲基基團，而無法進行下一步反應(yīng)，方案二不可行。方案三成功合成前體藥物，該方法步驟簡單，易于實現(xiàn)，它既確保了單甲基基團結(jié)構(gòu)的連接，又提高了產(chǎn)率及合成效率，是最佳合成方案。
　　標準品3-（（2-（9-氫-芴-9-基）乙基）（甲基）氨基-

5、1-（4-（4-氟基苯基）環(huán)己基）丙基-1-酮的合成:依據(jù)方案三的合成路線共四步反應(yīng)，目前已完成至第三反應(yīng)步驟。
　　結(jié)論:
　　已成功合成前體3-（（2-（9-氫-芴-9-基）乙基）（甲基）氨基-1-（4-（4-硝基苯基）環(huán)己基）丙基-1-酮;標準品3-（（2-（9-氫-芴-9-基）乙基）（甲基）氨基-1-（4-（4-氟基苯基）環(huán)己基）丙基-1-酮的合成已完成至第三步驟反應(yīng)，為下一步正電子放射性核素標記的靶向SSTR陽性腫