強化混合超臨界流體輔助霧化技術制備超細微粒的應用基礎研究.pdf

1、超細微粒在藥物劑型中的設計和應用是微粒及藥劑學研究的熱點和難點，它的開發(fā)具有廣泛的應用前景和潛在的巨大經(jīng)濟效益。將藥物或醫(yī)用聚合物制備成形貌及粒徑可控的超細微粒，并應用至藥物劑型中，可顯著改善傳統(tǒng)制劑、緩釋制劑及靶向制劑的給藥效果。超臨界流體輔助霧化技術(SAA)是一種利用超臨界流體與溶液相互作用制備超細微粒的新型有效的綠色制備方法，具有無溶劑殘留、操作條件溫和、產(chǎn)品性能易于控制，可連續(xù)操作，并能夠處理水溶性、脂溶性及熱敏性物質(zhì)等優(yōu)點，

2、應用前景極為廣闊。但該技術尚處在發(fā)展階段，應用對象還較為單一，多集中在脂溶性和水溶性抗生素微粒的制備，機理研究仍為空白。
　　本文通過對相對成熟的超臨界抗溶劑造粒技術(SAS)進行深入分析，得到了其發(fā)展和完善的問題所在。以此為主線，借鑒SAS系統(tǒng)的實驗檢測和機理分析手段，分析了SAS與SAA的區(qū)別與聯(lián)系，按照“技術改進→工藝研究→機理研究”的基本思路展開，對SAA的關鍵機理進行了探究和闡釋，解決了工程穩(wěn)定性、有機體系最優(yōu)條件的選擇

3、及水體系應用對象的拓展等關鍵性問題，同時提出了膽固醇結(jié)晶成粒機理和蛋白質(zhì)成殼成粒機理，為小分子難溶藥物和高價值藥用蛋白的微?；峁┘夹g指導。
　　通過Peng-Robinson狀態(tài)方程兩種范德華混合規(guī)則vdW-1和vdW-2對較廣溫度范圍內(nèi)的CO2-丙酮，CO2-乙醇，CO2-甲醇，CO2-二氯甲烷等常用超臨界流體輔助霧化(SAA)體系汽液平衡進行關聯(lián)計算，計算值與實驗值符合較好，并得到最優(yōu)的汽液二元相互作用參數(shù)。將該參數(shù)，用于計

4、算溶有SC-CO2的有機液相的體積膨脹率。在本課題組已建立的引入水力空化混合器的強化混合超臨界流體輔助霧化技術(SAA-HCM)的基礎上，以膽固醇為模型藥物，建立了膽固醇微粒形貌與液相體積膨脹率之間的聯(lián)系。將液相體積膨脹率作為一種簡單且實用的熱力學判據(jù)，用于指導SAA-HCM過程，協(xié)助選擇最優(yōu)的溶劑和操作條件，闡釋SAA過程的基本規(guī)律，并推廣至已有的SAA有機溶劑造粒體系。運用該判據(jù)，以丙酮、乙醇和甲醇為溶劑，成功制備得到了粒徑分布窄、

5、表面光滑、界面清楚的膽固醇微球。該判據(jù)對缺乏物性數(shù)據(jù)的中藥物質(zhì)微粒的制備特別有效。
　　以水為溶劑，探究了SAA-HCM技術制備水溶性殼聚糖及纖維素硫酸鈉微粒的可行性?？疾炝嘶旌掀鳒囟?、壓力、CO2/液體溶液質(zhì)量流量比、溶液濃度、聚合物分子量、沉淀器溫度等操作條件對微粒形貌、粒徑分布及結(jié)構(gòu)的影響。通過合理設計實驗條件，成功制備了水溶性聚合物微粒，微粒球形度高、表面光滑、界面清晰、分散性良好、無起皺和凹陷現(xiàn)象、粒徑小且分布均勻，可控

6、制在1.0-5.0μm之間，符合氣溶膠肺部載藥系統(tǒng)的要求。對聚合物微球進行一系列固態(tài)表征，經(jīng)過SAA-HCM處理后的聚合物微粒在主要結(jié)構(gòu)上沒有發(fā)生明顯的變化，但結(jié)晶度及熱穩(wěn)定性略有下降。與SAA過程相比，SAA-HCM制備得到的微球形貌更均一，粒徑分布更均勻。
　　以水為溶劑，研究了SAA-HCM技術制備水溶性牛血清白蛋白(BSA)微粒的可行性?？疾炝嘶旌掀鳒囟?、壓力、溶液濃度、沉淀器溫度等操作條件對微粒形貌、粒徑分布及結(jié)構(gòu)的影響

7、。通過合理設計實驗條件，成功制備了水溶性蛋白質(zhì)微粒，微粒的球形度高，表面光滑、界面清晰、分散性良好、粒徑小且分布均勻，可控制在1.0-5.0μm之間，符合氣溶膠肺部給藥的要求。提出了BSA微球干燥固化的成殼物理模型。該模型能夠很好闡釋BSA微粒形貌多變的原因，并得到實驗證實，可推廣到具有表面活性的水溶性大分子微球的制備過程中。對蛋白質(zhì)微球進行表征，經(jīng)過SAA-HCM處理后的BSA微粒在主要結(jié)構(gòu)上沒有發(fā)生明顯的變化，二級結(jié)構(gòu)變化較小，存在