水力空化混合器強(qiáng)化超臨界流體輔助霧化制備超細(xì)微粒的研究.pdf

1、微粒和亞微粒材料在許多與化工有關(guān)的行業(yè)，諸如催化劑、涂料、燃料、顏料、陶瓷材料和超導(dǎo)體等，尤其是藥物行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。藥物劑型是藥物輸送的必然途徑，第三代制劑(即控釋制劑)和第四代制劑(即靶向制劑)已成為這一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的微粒制備工藝如噴霧干燥、氣流研磨和液體抗溶劑結(jié)晶等都難以有效控制微粒的粒度和粒度分布，不能滿(mǎn)足藥物劑型對(duì)微粒的要求。近年來(lái)，隨著超臨界流體技術(shù)研究的深入，利用超臨界輔助霧化法(supercritical f

2、luid assisted atomization，SAA)制造微米級(jí)、納米級(jí)微粒被認(rèn)為是取代現(xiàn)存微粒制備技術(shù)的有效途徑之一。本文將水力空化混合器(hydrodynamiccavitation mixer，HCM)引入超臨界輔助霧化過(guò)程，形成了引入水力空化混合器強(qiáng)化超臨界輔助霧化的方法(Supercritical fluid assisted atomization introduced byhydrodynamic cavitatio

3、n mixer，SAA-HCM)，成功制備了藥物、聚合物以及由聚合物為壁材的藥物微膠囊。 首先建立了一套SAA-HCM實(shí)驗(yàn)裝置。針對(duì)SAA飽和器內(nèi)兩相間的傳質(zhì)速率和混合效率是關(guān)鍵因素這一特點(diǎn)，引入了水力空化混合器代替飽和器以強(qiáng)化傳質(zhì)過(guò)程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該裝置可以滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)對(duì)設(shè)備和工藝的要求，而且可以實(shí)現(xiàn)對(duì)重要操作條件如混合器壓力和溫度、溶液濃度、溶液進(jìn)液速率和沉淀器溫度等的調(diào)節(jié)和控制，并能保持良好的穩(wěn)定性；比較無(wú)有篩板的混合器處理

4、的亞甲基藍(lán)溶液濃度的變化和微粒性能，分別證實(shí)了水力空化的存在，和空化強(qiáng)化傳質(zhì)的效應(yīng)。 在自行建立的SAA-HCM裝置上，以羅紅霉素和鹽酸左氧氟沙星為模型藥物，系統(tǒng)考察了混合器壓力、沉淀器溫度、溶劑、進(jìn)料中CO<,2>與液體溶液流量比(R)和溶液濃度等操作參數(shù)對(duì)有機(jī)藥物產(chǎn)品顆粒形態(tài)、粒徑和粒徑分布等的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SAA-HCM能成功制備出羅紅霉素、左氧氟沙星的納米級(jí)微粒和氣溶膠給藥配方微粒。水力空化混合器一方面增加了停留時(shí)

5、間，另一方面通過(guò)空化效應(yīng)以強(qiáng)化混合，使溶劑中的CO<,2>摩爾分率接近于平衡值，所得粉體的直徑更小也更趨于均勻。各操作參數(shù)對(duì)微粒粒徑及粒徑分布均有不同程度的影響，經(jīng)SAA-HCM處理的藥物未發(fā)生降解。另外，還考察了SAA-HCM過(guò)程中混合器壓力、沉淀器溫度、溶劑和進(jìn)料中CO<,2>與液體溶液流量比(R)等操作參數(shù)對(duì)聚乳酸產(chǎn)品顆粒形貌、粒徑和粒徑分布等的影響，成功制備了聚乳酸超細(xì)微粒。以聚乳酸/二氯甲烷/羅紅霉素/SC-CO<,2>為對(duì)象

6、，利用SAA-HCM過(guò)程成功制備了以聚乳酸為壁材的羅紅霉素微膠囊，考察了混合器壓力、沉淀器溫度、溶劑、進(jìn)料中CO<,2>與液體溶液流量比(R)和溶液濃度對(duì)微粒形態(tài)、粒徑、包裹率和釋放曲線(xiàn)的影響，在沉淀器溫度為50℃時(shí)能得到界面清晰的微膠囊顆粒。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著R的增加，微粒粒徑相應(yīng)減小，但在R為1.4～1.8范圍內(nèi)，微粒粒徑無(wú)明顯的變化，載藥量和包封率增大，同時(shí)釋藥速率加快；隨著混合器壓力的增加，微粒粒徑相應(yīng)減小，載藥量和包封率均有所增大

7、，釋藥速率也隨之加快；增加初始溶液聚乳酸的濃度，微粒粒徑相應(yīng)增加，載藥量下降，而包封率上升，釋放曲線(xiàn)下降；反之增加初始溶液羅紅霉素濃度，微粒粒徑相應(yīng)增加，但載藥量、包封率和釋放曲線(xiàn)都隨之下降。 最后，以萘、膽固醇為模型藥物，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的萘/甲苯/CO<,2>、膽固醇/溶劑/CO<,2>相平衡數(shù)據(jù)和SAA過(guò)程原理，研究了溶劑/CO<,2>和溶劑/溶質(zhì)/CO<,2>相平衡數(shù)據(jù)與產(chǎn)品顆粒特性的關(guān)系。結(jié)果表明：二元相平衡數(shù)據(jù)是選擇SA

8、A-HCM操作參數(shù)的的重要依據(jù)，且CO<,2>摩爾分率是決定溶劑、混合器壓力、溫度和氣液比等操作參數(shù)的關(guān)鍵因素。采用PR方程，計(jì)算得到了CO<,2>/萘/甲苯三元體系的液相組成；以三元體系相平衡數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過(guò)選擇混合器操作條件，成功制備出了萘超細(xì)微粒。采用溶劑偏摩爾體積法計(jì)算得到了CO<,2>/膽固醇/丙酮(乙醇)三元體系液相組成；以此三元體系相平衡數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，考慮到操作過(guò)程既要維持液相中較高的CO<,2>含量，又應(yīng)避免混合器內(nèi)膽固醇