尼莫地平膠束的制備、表征及藥動學(xué)研究.pdf

1、尼莫地平是第二代1,4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,藥物極難溶于水,脂溶性強(qiáng)。臨床上應(yīng)用尼莫地平治療缺血性腦血管疾病、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾等癥。另外尼莫地平還有促進(jìn)記憶作用,可用于防治老年性癡呆癥。雖然尼莫地平易透過血腦屏障,療效顯著,副作用小,但首過作用大,在血液中代謝很快。
　　本課題選用經(jīng)FDA批準(zhǔn)的生物可降解疏水性材料聚乳酸(PLA)與可注射用親水性高分子材料聚乙二醇(PEG)的共聚物PEG-PLA

2、和TPGS為載體材料制備尼莫地平膠束。提高了尼莫地平的溶解度,比較腹腔給予尼莫地平膠束與尼莫地平注射液的大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)結(jié)果,以期提高尼莫地平制劑的生物利用度并降低毒副作用,為尼莫地平制劑的研究提供依據(jù)。
　　采用溶劑揮發(fā)法制備尼莫地平mPEG-PLA單一膠束,以載藥量、粒徑、包封率為考察指標(biāo),通過單因素考察有機(jī)溶劑種類、攪拌時間、攪拌速度、聚合物濃度、有機(jī)相與水相的比值以及投藥量對載藥膠束的載藥量、包封率、粒徑、多分散指數(shù)(P

3、DI)的影響。最后,選擇有機(jī)相與水相的比值、轉(zhuǎn)速、投藥量作為主要因素,以載藥量為指標(biāo)進(jìn)行正交實驗進(jìn)一步優(yōu)化制備工藝。結(jié)果得到mPEG-PLA單一膠束的最佳工藝為:精密稱取20mgmPEG-PLA和3.5mg尼莫地平溶于2ml四氫呋喃,攪拌使其完全溶解。然后在750rpm攪拌條件下,將四氫呋喃溶液逐滴滴入盛有6ml蒸餾水的圓底燒瓶中,繼續(xù)攪拌30min,然后在40℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)3min。所得的膠束的載藥量為12.89％。按照同樣的方法考察m

4、PEG-PLA/TPGS共混膠束的制備工藝,結(jié)果的到mPEG-PLA/TPGS共混膠束的最佳制備工藝為:精密稱取20mgmPEG-PLA和6mg尼莫地平溶于2ml四氫呋喃,攪拌使其完全溶解。精密稱取TPGS10mg溶于8ml蒸餾水中,然后在1000rpm攪拌條件下,將四氫呋喃溶液逐滴滴入盛有TPGS/蒸餾水的圓底燒瓶中,繼續(xù)攪拌1h,然后在40℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)3min。所得的膠束的載藥量為14.80%
　　本研究得到的mPEG-PLA

5、單一膠束和mPEG-PLA/TPGS共混膠束的CMC值分別為0.525μg/mL和0.661μg/mL,其粒徑分別為74.6nm和174.7nm。體外釋放結(jié)果表明尼莫mPEG-PLA膠束的體外釋藥符合一級動力學(xué)數(shù)學(xué)模型,尼莫地平m PEG-PLA/TPGS膠束的體外釋藥符合Niebergull和Hixson-crowell這兩個數(shù)學(xué)模型。藥物的釋放曲線平緩,沒有突釋現(xiàn)象。
　　建立了反相高效液相色譜法檢測尼莫地平大鼠血藥濃度的方法