治療乙肝、肝癌和登革熱藥物的研發(fā)及碳-碳鍵形成新方法.pdf

1、本論文闡述了三個(gè)藥物研發(fā)課題，分別為開發(fā)治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染、肝細(xì)胞癌(HCC)和登革熱病毒(DENV)感染的小分子藥物；同時(shí)還介紹了一種新穎的碳-碳(C-C)鍵形成方法用于吲哚合成：
　　1.基于苗頭化合物HBF-0259的結(jié)構(gòu)，我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一系列新型的三氮唑并嘧啶類(2-1，2-3和2-4)乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分泌抑制劑。通過深入的構(gòu)效關(guān)系(SAR)研究，化合物的生物活性得到了顯著地改善，其中2-3

2、-3活性最好(EC50=1.4±0.4mM,SI≥36)。同時(shí)，這類HBsAg分泌抑制劑對(duì)已產(chǎn)生耐藥性的HBV變種仍有效。先導(dǎo)化合物2-1-1和2-3-3在健康的和HBV-轉(zhuǎn)基因的小白鼠體內(nèi)都有良好的耐受性；在雄性Sprague-Dawley大鼠體內(nèi)，二者也均顯示出合理的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)和生物利用度(F)。
　　2.以苗頭化合物HBF-0079的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，我們對(duì)這類二芳基取代2-胺基噻唑類化合物進(jìn)行了全面的構(gòu)效關(guān)系(SAR

3、)研究，成功地提高了化合物(如：3-1-33和3-1-36)的抗HCC活性和選擇性，并改善了其溶解性?；?-1-33的結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)并合成的MTX和biotin衍生物，可用于化合物作用機(jī)理的研究。初步的動(dòng)物體內(nèi)有效性研究表明，HBF-0079能很好地抑制小白鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，且無毒副作用。
　　3.CM-10-18是第一個(gè)能夠保護(hù)動(dòng)物不受致命性DENV感染而死亡的脫氧野尻霉素(DNJ)衍生物。但該化合物的體外抗DENVEC50值只有

4、6.5μM，這限制了其體內(nèi)的應(yīng)用(劑量高達(dá)75mg/kg)?；贑M-10-18的結(jié)構(gòu)，我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一系列新型N-烷基化DNJ衍生物，其中，4-2-8，4-2-12，4-3-9，4-3-11，4-3-21，4-4-2和4-4-3擁有納摩爾/升(nanomolar)級(jí)別的抗DENV(EC50=0.3-0.5μM)活性，且并不會(huì)引起細(xì)胞毒性(CC50>500μM,SI>1000)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，雄性Sprague-Dawley大鼠對(duì)